Основы разработки новых лекарственных средств. Принципы создания новых лекарственных средств Основные этапы создания и внедрения лекарственных средств

В среднем на все исследования и разработки, необходимые для того, чтобы новый лекарственный препарат был доступен для пациентов, уходит более 12 лет и более 1 миллиарда евро.

— это рисковый бизнес. Большинство разрабатываемых соединений (около 98 %) так и не выходят на рынок. Так происходит, потому что при сравнении преимуществ и рисков (негативных побочных эффектов), обнаруживаемых в ходе разработки новых препаратов, сложно обнаружить превосходства в сравнении с уже имеющимися на рынке препаратами.

Процесс разработки нового лекарственного препарата можно представить в 10 шагах. Следующая статья описывает 1-й шаг. Предварительные исследования.

Описание процесса разработки медицинского препарата

Шаг 1: Предварительные исследования

Определение наличия «неудовлетворенной потребности». ». На этапе предварительного исследованиянаучные сотрудники в учебных заведениях (университетах) и участники отрасли (фармацевтические компании) проводят работу по изучению заболевания.

Неудовлетворенная потребность имеется тогда, когда для лечения определенного заболевания либо

• не имеется подходящих препаратов либо
• препарат имеется, но он вызывает у некоторых пациентов непереносимые , которые делают прием ими препарата невозможным.

В процессе исследований и разработки используется большое количество ресурсов и денежных средств. Бывает, что компании начинают работать над удовлетворением потребности только тогда, когда для этого есть коммерческое обоснование. Дело в том, что компаниям необходима прибыль от новых препаратов, чтобы покрыть расходы на их разработку и инвестировать средства в проекты, связанные с новыми лекарственными препаратами. Существует множество неудовлетворенных потребностей в новых препаратах, по которым в настоящее время не ведется никаких разработок. Европейскому законодательству это известно, и оно с помощью льгот и стимулов старается поощрять разработку препаратов для лечения более сложных заболеваний, например, редких и детских заболеваний.

Основные этапы разработки препаратов показаны на рисунке. Важным этапом является подача заявки на согласование препарата контрольно-надзорными органами и получение такого согласования. Его необходимо пройти до того, как препарат появляется на рынке (в продаже). Однако успешное согласование зависит не от компании-производителя.

Для каждого этапа разработки лекарственных препаратов требуется некое соглашение относительно финансовых средств (инвестиций) и людских ресурсов — это называется «инвестиционное решение». В дальнейшем необходимо изучить результаты каждого шага, прежде чем перейти к следующему. На протяжении всего процесса разработки повторяется схема «инвестиционное решение — работа — результат — инвестиционное решение» . Если результаты одного из шагов разработки оказываются неудовлетворительными, проект закрывается. В таких случаях финансовые и человеческие ресурсы используются в других проектах.

Справочная литература

1. Edwards, L., Fox, A., & Stonier, P. (Eds.). (2010). Principles and practice of pharmaceutical medicine (3rd ed.). Oxford: Wiley-Blackwell.

Приложения

• Информационный бюллетень Поиск новых препаратов
  Size: 1,247,915 bytes, Format: .docx
  Поиск новых препаратов. В этом информационном бюллетене описываются этапы поиска новых препаратов и процесс разработки, которые происходят до момента, когда вещество может испытываться на людях — от предварительного этапа (сбора информации о заболевании) до доклинических исследований на безопасность с использованием животных.

Алгоритм создания нового лекарственного средства

Обычно разработка нового лекарственного препарата включает в себя следующие стадии:

1. задумка;

2. лабораторный синтез;

3. биоскрининг;

4. клинические испытания;

Поиск новых лекарственных средств развивается по следующим направлениям:

I. Химический синтез препаратов

А. Направленный синтез:

1) воспроизведение биогенных веществ;

2) создание антиметаболитов;

3) модификация молекул соединений с известной биологической активностью;

4) изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное средство;

5) сочетание фрагментов структур двух соединений с необходимыми свойствами;

6) синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме (пролекарства; средства, влияющие на механизмы биотрансформации веществ).

Б. Эмпирический путь:

1) случайные находки; 2) скрининг.

II. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ:

1) животного происхождения;

2) растительного происхождения;

3) из минералов.

III. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инженерия)

В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством химического синтеза. Один из важных путей направленного синтеза заключается в воспроизведении биогенных веществ, образующихся в живых организмах, либо их антагонистов. Так, например, были синтезированы адреналин, норадреналин, у-аминомасляная кислота, простагландины, ряд гормонов и другие физиологически активные соединения. Один из наиболее распространенных путей изыскания новых лекарственных средств - химическая модификация соединений с известной биологической активностью. В последнее время активно применяется компьютерное моделирования взаимодействия вещества с субстратом типа рецепторов, ферментов и так далее, поскольку структура различных молекул в организме хорошо установлена. Компьютерное моделирование молекул, использование графических систем и соответствующих статистических методов позволяют составить достаточно полное представление о трехмерной структуре фармакологических веществ и распределении их электронных полей. Такая суммарная информация о физиологически активных веществах и субстрате должна способствовать эффективному конструированию потенциальных лигандов с высокими комплементарностью и аффинитетом. Помимо направленного синтеза, до сих пор сохраняет определенное значение эмпирический путь получения лекарственных средств. Одной из разновидностей эмпирического поиска является скрининг (довольно трудоемкая проверка действия лекарственного средства на крысах, потом на людях).

При фармакологическом исследовании потенциальных препаратов подробно изучается фармакодинамика веществ: их специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия. Важным аспектом исследования является фармакокинетика веществ: всасывание, распределение и превращение в организме, а также пути выведения. Специальное внимание уделяется побочным эффектам, токсичности при однократном и длительном применении, тератогенности, канцерогенности, мутагенности. Необходимо сравнивать новые вещества с известными препаратами тех же групп. При фармакологической оценке соединений используют разнообразные физиологические, биохимические, биофизические, морфологические и другие методы исследования.

Большое значение имеет изучение эффективности веществ при соответствующих патологических состояниях (экспериментальная фармакотерапия). Так, лечебное действие противомикробных веществ испытывают на животных, зараженных возбудителями определенных инфекций, противобластомные средства - на животных с экспериментальными и спонтанными опухолями.

Результаты исследования веществ, перспективных в качестве лекарственных препаратов, передают в Фармакологический комитет МЗ РФ, в который входят эксперты разных специальностей (в основном фармакологи и клиницисты). Если Фармакологический комитет считает проведенные экспериментальные исследования исчерпывающими, предлагаемое соединение передают в клиники, имеющие необходимый опыт исследования лекарственных веществ.

Клиническое исследование - научное исследование эффективности, безопасности и переносимости медицинской продукции (в том числе лекарственных средств) у людей. Существует международный стандарт «Надлежащая клиническая практика». В Национальном стандарте Российской Федерации ГОСТР 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» указан полный синоним этого термина - клиническое испытание, который, однако, менее предпочтителен из-за этических соображений.

Основой проведения клинических исследований (испытаний) является документ международной организации «Международной конференции по гармонизации» (МКГ). Этот документ называется «Guideline for Good Clinical Practice» («Описание стандарта GCP»; Good Clinical Practice переводится как «Надлежащая клиническая практика»).

Обычно, кроме врачей, в области клинических исследований работают и другие специалисты по клиническим исследованиям.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской декларации, стандартом GCP и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Это согласие заверяется подписью пациента (испытуемого, волонтёра).

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО/НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

В большинстве стран клиническое испытание новых лекарственных веществ обычно проходит 4 фазы.

1-я фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливаются оптимальные дозировки, которые вызывают желаемый эффект. Целесообразны также фармакокинетические исследования, касающиеся всасывания веществ, периода их «полужизни», метаболизма. Рекомендуется, чтобы такие исследования выполняли клинические фармакологи.

2-я фаза. Проводится на небольшом количестве больных (обычно до 100-200) с заболеванием, для лечения которого предлагается данный препарат. Детально исследуются фармакодинамика (включая плацебо) и фармакокинетика веществ, регистрируются возникающие побочные эффекты. Эту фазу апробации рекомендуется проводить в специализированных клинических центрах.

3-я фаза. Клиническое (рандомизированное контролируемое) испытание на большом контингенте больных (до нескольких тысяч). Подробно изучаются эффективность (включая «двойной слепой контроль») и безопасность веществ. Специальное внимание обращают на побочные эффекты, в том числе аллергические реакции, и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Если результаты проведенного исследования положительные, материалы представляются в официальную организацию, которая дает разрешение на регистрацию и выпуск препарата для практического применения. В нашей стране это Фармакологический комитет МЗ РФ, решения которого утверждаются министром здравоохранения.

4-я фаза. Широкое исследование препарата на максимально большом количестве больных. Наиболее важны данные о побочных эффектах и токсичности, которые требуют особенно длительного, тщательного и масштабного наблюдения. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения. Полученные данные оформляются в виде специального отчета, который направляется в ту организацию, которая давала разрешение на выпуск препарата. Эти сведения важны для дальнейшей судьбы препарата (его применения в широкой медицинской практике).

Качество препаратов, выпускаемых химико-фармацевтической промышленностью, обычно оценивают с помощью химических и физико-химических методов, указанных в Государственной фармакопее. В отдельных случаях, если строение действующих веществ неизвестно или химические методики недостаточно чувствительны, прибегают к биологической стандартизации. Имеется в виду определение активности лекарственных средств на биологических объектах (по наиболее типичным эффектам).

Согласно всемирно признанному информационному ресурсу «Википедия», в России в настоящее время в основном исследуются новые лекарства в области лечения рака, на втором месте лечение болезней эндокринной системы. Таким образом, в наше время создание новых лекарств полностью контролируется государством и управляемыми им институтами.

Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными усилиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением МЗ РФ по внедрению новых лекарственных средств.

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами GLP (Good Laboratory Practice Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice Качественная клиническая практика).

Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего исследования IND (Investigation New Drug).

Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.

Рис. 3.1 Процесс разработки и оценки лекарства для вывода на рынок США.

Между моментами создания нового лекарства и демонстрации его клинической эффективности и адекватной безопасности можно выделить несколько этапов (рис. 3.1). Этап первоначальной разработки обычно состоит в определении терапевтической дели (заболевание или состояние) или целевой молекулы, например рецептора, фермента и др., и последующем обнаружении основного химического соединения, т.е. вещества с характерным эффектом, необходимым для нового лекарства. В современных программах разработки лекарств чаще определяется целевая молекула, которая является ключевым звеном патологического процесса, и осуществляется поиск синтетических и природных соединений, действующих на эту молекулу. В дальнейшем пытаются разработать более подходящие соединения. Получение таких соединений - многократный процесс, включающий синтез похожих химических производных основного соединения. При разработке новых аналогов, чтобы получить требуемую эффективность, используют анализ взаимосвязи структура-активность (SAR или QSAR при количественной оценке).

Описание к рис. 3.1 Процесс разработки и оценки лекарства для вывода на рынок США. Некоторые требования для препаратов, используемых для лечения жизнеугрожающих заболеваний, могут отличаться

Некоторые аналоги препаратов становятся объектами крупномасштабных фармакологических и токсикологических исследований для определения характеристик лекарств, которые могут получить одобрение для клинических исследований с участием пациентов. После серии клинических наблюдений полученные данные подаются в регулирующий орган для получения разрешения на реализацию нового лекарства. После этого с помощью различных методов собирают результаты клинического применения препарата. Этот процесс называют постмаркетинговыми наблюдениями (см. Принятие фармакотерапевтического решения), которые регулируют менее строго, чем процедуры, необходимые до получения регистрации.

Эксперименты на животных обеспечивают основу клинических наблюдений

Сведения о фармакологических эффектах лекарства in vitro и in vivo используют для предварительного заключения о его терапевтической ценности. Эти данные нужны для обоснования исследований на людях, поскольку без них не будет базы для оценки ожидаемой пользы и приемлемого риска нежелательных эффектов. Доклиническими исследованиями называют эксперименты in vitro и на животных, используемые для определения действия лекарства на уровне молекулы, клетки, определенной ткани или органа, оценки фармакологических свойств и изучения потенциальных терапевтических эффектов на животных моделях заболеваний человека. Исследования на животных также помогают изучить метаболизм и распределение лекарства в организме и разработать основные показания. Клинические исследования не могут быть продолжены, если не доказана безопасность лекарства. Для оценки возможной токсичности нового лекарства необходимы следующие исследования на животных:

• токсикологические исследования in vitro для оценки генетической и биохимической токсичности ;

• оценка острой токсичности с изучением физиологических систем (сердечно-сосудистая, центральная нервная, желудочно-кишечный тракт), кожи и слизистых (острое раздражение и возбуждение);

• оценка подострой и хронической токсичности;

• оценка канцерогенности;

• оценка репродуктивной токсичности;

• оценка генетической токсичности.

При изучении острой токсичности оценивают эффекты, возникающие через несколько часов или дней после однократного введения. При изучении хронической токсичности рассматривают эффекты после введения повторных доз в течение нескольких недель или месяцев.

Однако надежность данных, полученных на животных, для прогнозирования клинических результатов зависит от уровня клинической релевантности модели. Например, модель пневмонии, вызванной золотистым стафилококком, хорошо прогнозируема. Инфицирование организма одинаково и у людей, и у животных. Иммунологический ответ против бактерий и легочная патология у животных и человека очень схожи. Напротив, животные модели других заболеваний только косвенно имитируют заболевания человека и менее предсказуемы. Обычно возможность разработки животной модели связана с пониманием патофизиологии конкретного заболевания. В указанном примере непосредственная причина пневмонии хорошо известна, в то время как точная этиология многих заболеваний не определена.

Изучение лекарства в клинике состоит из нескольких этапов

Клинические исследования начинаются после того, как собрано достаточное количество данных после исследований на животных в качестве обоснования для оценки нового лекарства в клинике и получения необходимого официального разрешения. Этапы разработки лекарства обозначают как фаза I, фаза II и фаза III. Фаза IV является этапом пост-маркетинговых наблюдений и других пострегистрационных клинических исследований (см. рис. 3.1).

Фаза I включает первые клинические исследования с участием людей . Эти исследования проводят под очень строгим наблюдением, обычно они являются открытыми или одинарными слепыми (табл.3.2) и определяют наименьшую допустимую дозу по токсичности. Дальнейшие исследования проводят с меньшими дозами. Обычно в таких исследованиях участвуют молодые здоровые мужчины. В дальнейшем их заменяют группой больных. Также в эту фазу получают первичные данные о фармакокинетике.

Фаза II начинается после определения диапазона допустимых доз и рассматривается как доказательство концепции . Этот этап проходит с участием больных, у которых новое лекарство должно проявить свой потенциальный эффект. Основная цель состоит в получении доказательств того, что новое лекарство эффективно, т.е. обладает эффектами, полученными в доклинических исследованиях. Иногда конечной точкой клинических наблюдений фазы II является собственно терапия, в других случаях используют заместительные конечные точки исследований. Заместительная конечная точка прогнозирует или предположительно прогнозирует истинную конечную точку. Например, изучение лекарства при сердечной недостаточности может иметь истинную конечную точку при увеличении толерантности к нагрузке или выживаемости. Заместительная конечная точка для того же лекарства может быть уменьшением периферического сопротивления сосудов и улучшением сердечного выброса. Для лекарства, которое может предотвращать тромбообразование при ангиопластике, заместительной конечной точкой может быть ингибирование агрегации тромбоцитов, а истинной конечной точкой - уменьшение рестеноза.

Заместительная конечная точка наиболее удобна, когда она тесно связана с истинной конечной точкой. Так, например, заместительной конечной точкой является снижение артериального давления. Целью лечения гипертензии является снижение неблагоприятных сердечно-сосудистых реакций организма и почечной недостаточности как последствий гипертензии. Таким образом, снижение артериального давления - это заместительная конечная точка для уменьшения последствий гипертензии.

Другие цели фазы II состоят в определении фармакокинетики лекарства и связи между эффектом и концентрацией вещества в плазме, если это возможно. Также изучается влияние заболеваний печени и почек на выведение лекарства из организма, фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия нового лекарства с другими средствами , с которыми их могут назначать совместно.

Исследования в фазу II могут быть одинарными или двойными слепыми, параллельными или перекрестными, с использованием случайных выборок пациентов. В этнически разнородных популяциях, например в США, в фармакокинетических исследованиях иногда изучают особенности метаболизма лекарств у разных этнических групп. Этническая однородность является грубым усреднением генетической классификации. Возможно, в будущем более корректный подход к оценке путей метаболизма и клинических результатов будет состоять в классификации пациентов по их генетической предрасположенности к метаболизму лекарств. Тогда будет возможно предсказать, для какого генотипа лекарство будет более полезно, а для какого - токсично. Этот раздел фармакологии называют фармакогенетикой.

В фазу III устанавливают эффективность и безопасность нового лекарства . Если возможно, проводят контролируемые рандомизированные двойные слепые исследования, которые всегда параллельны. Планируемая модель и размер всех клинических наблюдений, особенно фазы III, основывают на статистических действиях, например рандомизации процедур, чтобы после окончания исследования получить веское заключение. Кроме того, популяционные исследования фазы III должны усреднять целевую популяцию для данного лекарства. В исследовании должны участвовать пациенты с различными проявлениями изучаемого заболевания. Распределение по этническим группам и полу должно отражать таковое в популяции. Наибольшее внимание уделяют изучению детей, за исключением случаев, когда это нецелесообразно, например при изучении лекарств для лечения таких заболеваний у пожилых, как болезнь Альцгеймера.

Разработка лекарств является длительным процессом

• Время от подачи заявки на регистрацию до его получения составляет от 6 мес до нескольких лет, чаще 1-2 года

• Процесс разработки лекарства до регистрации обычно занимает 6-10 лет

Таблица 3.2 Клинические исследования, терминология

Введение

Несмотря на достижения современной анестезии, продолжаются поиски менее опасных средств для наркоза, разработка различных вариантов многокомпонентного избирательного наркоза, позволяющего значительно уменьшить их токсичность и побочные отрицательные влияния.

Создание новых лекарственных веществ включает 6 стадий:

Создание лекарственного вещества с помощью компьютерного моделирования.

Лабораторный синтез.

Биоскрининг и доклинические испытания.

Клинические испытания.

Промышленное производство.

В последнее время компьютерное моделирование все более уверенно входит в практику технологии создания новых синтетических лекарственных веществ . Предварительно проведенный компьютерный скрининг экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных препаратов. В качестве объекта исследования выбран местноанестезирующий препарат дикаин, который имеет более высокий уровень токсичности в ряду своих аналогов, но при этом не заменим в глазной и оториноларингологической практике. Для снижения и сохранения или усиления местноанестезирующего эффекта разрабатываются композиционные составы, дополнительно содержащие противогистаминные средства, содержащих аминоблокаторы, адреналин.

Дикаин относится к классу сложных эфиров п -аминобензойной кислоты (β-диметиламиноэтиловый эфир п -бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид) . Расстояние C -N в 2-аминоэтанольной группе определяет двухточечный контакт молекулы дикаина с рецептором через диполь-дипольное и ионное взаимодействие.

В основу модифицирования молекулы дикаина для создания новых анестетиков нами положен принцип введения химических группировок и фрагментов в существующий анестезиофор, которые усиливают взаимодействие вещества с биорецептором, снижают токсичность и дают метаболиты с положительным фармакодействием.

Исходя из этого нами предложены следующие варианты новых молекулярных структур:

В бензельное кольцо введена “облагораживающая” карбоксильная группа, диметиламиногруппа замещена на более фармакоактивную диэтиламиногруппу.

Алифатический н -бутильный радикал замещен на адреналиновый фрагмент.

Ароматическая основа п -аминобензойной кислоты замещена на никотиновую кислоту.

Бензольное кольцо замещено на пиперидиновое, характерное для эффективного анестетика промедол.

В работе выполнено компьютерное моделирование всех указанных структур с применением программы HyperChem . На последующих этапах компьютерного конструирования исследована биологическая активность новых анестетиков с применением программы PASS .

1. Обзор литературы

1.1 Лекарственные средства

Несмотря на огромный арсенал имеющихся лекарств, проблема изыскания новых высокоэффективных лекарственных средств остается актуальной. Это обусловлено отсутствием или недостаточной эффективностью лекарств для лечения некоторых заболеваний; наличие побочного действия некоторых лекарственных препаратов; ограничениями срока годности лекарственных препаратов; огромными сроками годности лекарственных препаратов или их лекарственных форм.

Создание каждого нового оригинального лекарственного вещества является результатом развития фундаментальных знаний и достижений медицинских, биологических, химических и других наук, проведения напряженных экспериментальных исследований, вложения крупных материальных затрат. Успехи современной фармакотерапии явились следствием глубоких теоретических исследований первичных механизмов гомеостаза, молекулярных основ патологических процессов, открытия и изучения физиологически активных соединений (гормоны, медиаторы, простагландины и др.) . Получению новых химиотерапевтических средств способствовали достижения в изучении первичных механизмов инфекционных процессов и биохимии микроорганизмов.

Лекарственное средство – однокомпонентный или комплексный состав, обладающий профилактической и лечебной эффективностью. Лекарственное вещество – индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства .

Лекарственная форма – физическое состояние лекарственного средства, удобное для применения .

Лекарственный препарат – дозированное лекарственное средство в адекватной для индивидуального применения лекарственной форме и оптимальным оформлением с приложением аннотации о его свойствах и использовании .

В настоящее время каждое потенциальное лекарственное вещество проходит 3 стадии изучения: фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую.

На фармацевтической стадии устанавливают наличие полезного действия лекарственного вещества, после чего оно подвергается доклиническому изучению других показателей. Прежде всего определяется острая токсичность, т.е. смертельная доза для 50% опытных животных. Затем выясняется субхроническая токсичность в условиях длительного (несколько месяцев) введения лекарственного вещества в терапевтических дозах. При этом наблюдают возможные побочные эффекты и патологические изменения всех систем организма: тератогенность, влияние на репродуктивность и иммунную систему, эмбриотоксичность, мутагенность, канцерогенность, аллергенность и другие вредные побочные действия. После этого этапа лекарственное средство может быть допущено к клиническим испытаниям.

На второй стадии - фармакокинетической - изучают судьбу лекарственного вещества в организме: пути его введения и всасывания, распределение в биожидкостях, проникновение через защитные барьеры, доступ к органу-мишени, пути и скорость биотрансформации пути выведения из организма (с мочой, калом, потом и дыханием).

На третьей - фармакодинамической - стадии изучаются проблемы распознавания лекарственного вещества (или его метаболитов) мишенями и их последующего взаимодействия. Мишенями могут служить органы, ткани, клетки, клеточные мембраны, ферменты, нуклеиновые кислоты, регуляторные молекулы (гормоны, витамины, нейромедиаторы и т.д.), а также биорецепторы. Рассматриваются вопросы структурной и стереоспецифичной комплементарности взаимодействующих структур, функционального и химического соответствия лекарственного вещества или метаболита его рецептору. Взаимодействие между лекарственным веществом и рецептором или акцептором, приводящее к активации (стимулированию) или дезактивации (ингибированию) биомишени и сопровождающееся ответом организма в целом, в основном обеспечивается за счет слабых связей – водородных, электростатических, ван-дер-ваальсовых, гидрофобных .

1.2 Создание и исследование новых лекарственных средств. Основное направление поиска

Создание новых лекарственных веществ оказалось возможным на основе достижений в области органической и фармацевтической химии, использования физико-химических методов, проведения технологических, биотехнологических и других исследований синтетических и природных соединений.

Общепринятым фундаментом создания теории целенаправленных поисков тех или иных групп лекарственных препаратов является установление связей между фармакологическим действием и физическими особенностями .

В настоящее время поиск новых лекарственных средств ведется по следующим основным направлениям.

1. Эмпирическое изучение того или иного вида фармакологической активности различных веществ, полученных химическим путем. В основе этого изучения лежит метод «проб и ошибок», при котором фармакологи берут существующие вещества и определяют с помощью набора фармакологических методик их принадлежность к той или иной фармакологической группе. Затем среди них отбирают наиболее активные вещества и устанавливают степень их фармакологической активности и токсичности по сравнению с существующими лекарственными средствами, которые используются в качестве стандарта.

2. Второе направление состоит в отборе соединений с одним определенным видом фармакологической активности. Это направление получило название направленного изыскания лекарственных средств.

Преимущество этой системы состоит в более быстром отборе фармакологически активных веществ, а недостатком является отсутствие выявления других, может быть весьма ценных видов фармакологической активности.

3. Следующее направление поиска – модификация структур существующих лекарственных средств. Этот путь поиска новых лекарственных средств является теперь весьма распространенным. Химики-синтетики заменяют в существующем соединении один радикал другим, вводят в состав исходной молекулы другие химические элементы или производят иные модификации. Этот путь позволяет увеличить активность лекарственного препарата, сделать его действие более избирательным, а также уменьшить нежелательные стороны действия и его токсичность .

Целенаправленный синтез лекарственных веществ означает поиск веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия на данный орган или ткань.

Для основного скелета искомого вещества могут быть выбраны также те классы химических соединений, к которым относятся естественные вещества, участвующие в осуществлении функций организма. Целенаправленный синтез фармакологических веществ труднее вести в новых химических классах соединений ввиду отсутствия необходимых первоначальных сведений о связи фармакологической активности со структурой вещества. В этом случае необходимы данные о пользе вещества или элемента.

Далее к избранному основному скелету вещества добавляют различные радикалы, которые будут способствовать растворению вещества в липидах и воде. Синтезируемую структуру целесообразно сделать растворимой одновременно и в воде, и в жирах с той целью, чтобы она могла всосаться в кровь, перейти из нее через гематотканевые барьеры в ткани и клетки и затем вступить в связь с клеточными мембранами или проникнуть через них внутрь клетки и соединиться с молекулами ядра и цитозоля .

Целенаправленный синтез лекарственных веществ становится удачным, когда удается найти такую структуру, которая по размеру, форме, пространственному положению, электронно-протонным свойствам и ряду других физико-химических показателей будет соответствовать живой структуре, подлежащей регулированию.

Целенаправленный синтез веществ преследует не только практическую цель - получение новых лекарственных веществ с нужными фармакологическими и биологическими свойствами, но и является одним из методов познания общих и частных закономерностей жизненных процессов. Для построения теоретических обобщений необходимо дальнейшее изучение всех физико-химических характеристик молекулы и выяснение решающих изменений в ее структуре, обусловливающих переход одного вида активности в другой.

Составление комбинированных препаратов является одним из наиболее эффективных путей поиска новых лекарственных средств. Принципы, на основе которых восставляются многокомпонентные лекарственные препараты могут быть различными и изменяются вместе с методологией фармакологии . Разработаны основные принципы и правила составления комбинированных средств.

Чаще всего в комбинированные средства включаются лекарственные вещества, которые оказывают действие на этиологию заболевания и основные звенья патогенеза болезни. В комбинированное средство обычно включаются лекарственные вещества в малых или средних дозах, если между ними существуют явления взаимного усиления действия (потенцирование или суммирование).

Комбинированные средства, составленные с учетом указанных рациональных принципов, отличаются тем, что они вызывают значительный лечебный эффект при отсутствии или минимуме отрицательных явлений. Последнее их свойство обусловлено введением малых доз отдельных ингредиентов. Существенное преимущество малых доз состоит и в том что они не нарушают естественных защитных или компенсаторных механизмов организма.

Комбинированные препараты составляются также и по принципу включения в них таких дополнительных ингредиентов, которые устраняют отрицательное действие основного вещества.

Комбинированные препараты составляются с включением различных корригирующих средств, устраняющих нежелательные свойства основных лекарственных веществ (запах, вкус, раздражение) или регулирующих скорость освобождения лекарственного вещества из лекарственной формы или скорость всасывания его в кровь.

Рациональное составление комбинированных средств позволяет целенаправленно увеличить фармакотерапевтический эффект и устранить или уменьшить возможные отрицательные стороны действия лекарственных средств на организм.

При комбинировании лекарственных средств отдельные компоненты должны быть совместимы между собой в физико-химическом, фармакодинамическом и фармакокинетическом отношениях .

Разработка новых пре­паратов включает в себя ряд последовательных этапов.

Первый этап направлен на поиск перспективных соединений , возможно, обла­дающих лечебным действием. Основные пути изложены выше.

Второй этап - это доклиническое изучение биологической ак­тивности обозначенных к дальнейшему исследованию веществ. Доклиническое изучение вещества разделяется на: фармакологичес­кое и токсикологическое.

Цель фармакологических исследований - определение не только терапевтической эффективности препарата и его влияния на системы организма, но и возможных побочных реакций, связанных с фармакологической активностью.

При токсикологических исследованиях устанавливают характер и возможные повреждающие воздействия на организм эксперимен­тальных животных. Выделяют три этапа токсикологических иссле­дований: 1) изучение токсичности препарата при однократном вве­дении; 2) определение хронической токсичности вещества при повторном введении на протяжении 1 года и больше; 3) установле­ние специфического влияния соединения (онкогенность, мутаген­ность, воздействие на плод и др.).

Третий этап - клинические испытания нового лекарственного вещества. Проводится оценка терапевтической или профилактической эффективности, переносимости , установление доз и схем примене­ния препарата, а также сравнительных характеристик с другими лекарственными средствами. В процессе клинических испытаний выделяют четыре фазы .

В фазе I устанавливают переносимость и терапевтическое действие исследуемого препара­та на ограниченном числе больных (5-10 чел.), а также и на здо­ровых добровольцах.

В фазу II клинические испытания проводят как на группе больных (100-200 чел.), так и на контрольной груп­пе. Для получения достоверных данных применяют «двойной сле­пой» метод , когда ни больной, ни врач, а только руководитель ис­пытания знает, какой используется препарат. Эффективность и переносимость нового фармакологического препарата сравнивают с таковыми плацебо или препаратом аналогичного действия.

Целью фазы III испытаний является получение дополнительной информа­ции об исследуемом фармакологическом средстве. При этом иссле­дования ведутся на сотнях или даже на тысячах больных как в ста­ционарных, так и в амбулаторных условиях. После всесторонних клинических испытаний Фармакологичес­ким комитетом дается рекомендация к практическому применению.

Фаза IV исследований изучает действие лекарственного средства на практике в разнообразных ситуациях, при этом особое внимание обращается на сбор и анализ данных о побочном действии иссле­дуемых лекарственных препаратов.