Практически все пациенты, страдающие от болезней сердца, должны принимать особые лекарства, разжижающие кровь. Все эти препараты можно разделить на 2 основных вида: антикоагулянты прямого действия и антагонисты витамина К (непрямое действие). Как же разобраться, в чем различие между этими подвидами и каков механизм их воздействия на организм?
Особенности применения антикоагулянтов непрямого действия
Антикоагулянты непрямого действия нарушают процесс синтеза факторов свертывания в печени (протромбина и проконвертина). Их эффект проявляется через 8-12 часов после введения и длится от нескольких дней до двух недель. Самое важное преимущество этих препаратов в том, что они имеют накопительный эффект. Антагонисты витамина К (второе название непрямых антикоагулянтов) больше 50 лет используются для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболии. Именно витамин К является неотъемлемой частью процесса коагуляции.
Антагонистами витамина К называют непрямые антикоагулянты
Варфарин и другие производные кумарина - наиболее часто используемые антикоагулянты непрямого действия. АВК (сокращенное название антагонистов витамина К) имеют множество ограничений, поэтому самостоятельно их прием начинать не стоит. Правильную дозу может подобрать только квалифицированный врач на основании результатов анализов. Регулярный контроль показателей крови имеет большое значение для своевременной корректировки дозировки. Поэтому нужно иметь в виду, что если врач назначил принимать варфарин 2 раза в день, то самостоятельно уменьшать или увеличивать дозу запрещено.
Также не рекомендуется возобновлять прием препарата в той же дозировке после долгого перерыва. Варфарин имеет период полураспада 40 часов и начинает действовать как минимум через 7 дней. Препарат метаболизируется в печени и выводится из организма с мочой. В настоящее время варфарин остается оптимальным вариантом лечения пациентов с ишемическим инсультом.
Перечень непрямых антикоагулянтов и механизм их действия
Список антикоагулянтов непрямого действия возглавляет варфарин (другое торговое название «Кумадин»). Это одно из самых популярных лекарств, которое назначают для предотвращения возникновения сгустков крови. Менее популярные препараты-антагонисты витамина К – синкумар, аценокумарол и дикумарол. Механизм действия этих лекарств идентичен: уменьшение активности поглощения витамина К, что приводит к истощению витамин К-зависимых факторов свертывания крови.
Пациенты, принимающие варфарин и антикоагулянты-синонимы, должны ограничивать ежедневное употребление витамина K с пищей и пищевыми добавками. Внезапные изменения в уровне витамина К в организме могут значительно увеличить или уменьшить эффект антикоагулянтной терапии.
Недостатки антагонистов витамина К
Варфарин - настоящий «старожитель» фармацевтического рынка
До конца 2010 года антагонист витамина К (варфарин) был единственным пероральным антикоагулянтом, одобренным всемирной организацией здоровья, для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и лечения венозной тромбоэмболии. За полвека фармацевты подробно изучили эффективность препарата, а также четко определили недостатки и побочные эффекты.
К самым распространенным можно отнести:
- узкое терапевтическое окно (для отравления достаточно выпить минимальное количество таблеток);
- взаимодействие с продуктами, богатыми витамином K (прием таблеток в сочетании с ежедневным употреблением зеленых овощей может привести к гиперкалиемии);
- задержка антикоагулянтного эффекта (это значит, что между началом терапии и получением первых результатов должно пройти несколько недель). Для профилактики венозного тромбоза такой срок является слишком длительным;
- необходимость частого мониторинга состояния крови и корректировки дозы;
- возможность возникновения кровоподтеков и кровотечений.
Что может повлиять на эффект от приема антагонистов витамина К?
На антикоагулянтный эффект АВК могут существенно повлиять такие факторы:
- возраст;
- масса тела;
- существующая диета;
- прием травяных добавок;
- прием других лекарств;
- генетические болезни.
Преимущества и недостатки антикоагулянтных препаратов прямого действия
За последние 6 лет на фармацевтическом рынке появились новые прямые антикоагулянты. Они являются альтернативой антагонистам витамина К для лечения тромбоэмболии и профилактики тромбоза. Прямые пероральные антикоагулянты (ППА) представляют собой более эффективный и безопасный аналог антагонистов витамина К.
Прямые антикоагулянты - единственная альтернатива антагонистам витамина К
Популярность ППА среди кардиологов и пациентов не удивительна, ведь среди преимуществ можно отметить:
- быстрое начало действия;
- относительно короткий период полураспада;
- наличие специфических агентов-антидотов (может быть полезным при лечении острых ишемических инсультов, а также для устранения постинсультных негативных симптомов);
- фиксированную дозировку;
- отсутствие прямого влияния диетических добавок на ежедневную дозу препарата;
- отсутствие необходимости в прохождении регулярного лабораторного контроля крови.
Самым распространенным побочным эффектом, возникающим после приема ППА, является повышенный риск развития кровотечения. Но предполагаемая угроза сильного кровотечения довольно невелика в сравнении с преимуществами, которые дают прямые антикоагулянты.
Торговые названия прямых антикоагулянтов и механизм их действия
Классификация препаратов прямого действия чуть более обширна. Дабигатрана этексилат (торговое название «Прадакса») - это прямой ингибитор тромбина. Данный препарат был первым прямым пероральным антикоагулянтом среди одобренных медицинским сообществом. Буквально в течение нескольких лет к перечню прямых антикоагулянтов были добавлены ингибиторы ривароксабана (ксалерто и эдоксабан). Длительные клинические испытания показали высокую эффективность вышеперечисленных препаратов в профилактике инсульта и лечения тромбозов. ППА имеют явные преимущества перед варфарином, а самое главное, препараты могут быть введены без регулярного мониторинга показателей крови.
Прадакса - наиболее исследованный антикоагулянт прямого действия
Механизм действия ППА значительно отличается от механизма антагонистов витамина К. Каждый антикоагулянт прямого действия содержит в составе небольшие молекулы, которые избирательно связываются с каталитическим участком тромбина. Поскольку тромбин способствует коагуляции путем превращения фибриногена в нити фибрина, дабигатран создает эффект блокировки этих нитей.
Дополнительные эффективные механизмы прямых антикоагулянтов включают дезактивацию тромбоцитов и уменьшение активности свертывания крови. Период полураспада этой группы препаратов составляет 7-14 часов, время возникновения терапевтического эффекта колеблется от одного до четырех часов. Прямые антикоагулянты аккумулируются в печени с образованием активных метаболитов и выводятся из организма с мочой.
Также в качестве антикоагулянтов используются два типа гепаринов – нефракционный (НФГ) и низкомолекулярный (НМГ). Низкофракционный гепарин используется для профилактики и лечения нетяжелого тромбоза в течение нескольких десятилетий. Недостатки НФГ в том, что он имеет переменный антикоагулянтный эффект, а также ограниченную биодоступность. Низкомолекулярный гепарин получают из низкофракционного путем деполимеризации.
Низкомолекулярный гепарин имеет удельное молекулярно-массовое распределение, которое определяет его антикоагулянтную активность и продолжительность действия. Преимущество НМГ в том, что можно достаточно легко рассчитать необходимую дозировку, а также не опасаться тяжелых побочных эффектов. По этим причинам именно низкомолекулярный подвид гепарина применяется в большинстве больниц мира.
В качестве антикоагулянта используют раствор гепарина
Последовательность и регулярность имеет важное значение для эффективного лечения прямыми антикоагулянтами. Так как препараты этого типа имеют короткий период полураспада, пациенты, которые пропускают прием дозы преднамеренно или случайно, подвергаются риску тромбоза или возникновению неадекватной коагуляции. Учитывая, что положительный эффект от приема ППА быстро исчезает при прекращении поступления препарата в организм, крайне важно соблюдать прописанный врачом график приема.
Можно ли комбинировать антикоагулянты прямого и непрямого действия?
Как уже стало понятно, антикоагулянты используются с лечебной и профилактической целью при сердечных приступах, стенокардии, эмболии сосудов различных органов, тромбозе, тромбофлебите. При острых состояниях обычно назначают антикоагулянты прямого действия, которые обеспечивают немедленный эффект и препятствуют свертываемости крови. Через 3-4 дня (при условии успешности первичного лечения) терапию могут усилить антикоагулянтами непрямого действия.
Комбинированная антикоагулянтная терапия также проводится перед операциями на сердце и сосудах, при переливании крови, а также для профилактики тромбоза. Лечение комбинацией из разных видов антикоагулянтов должно проводиться под постоянным контролем медицинских работников. В связи с увеличением частоты приступов стенокардии и пароксизмальной мерцательной аритмии, при лечении двумя видами препаратов одновременно, постоянно контролируется наличие осадка в моче, скорость свертывания крови и уровень протромбина в крови.
Комбинированная антикоагулянтная терапия должна происходить под контролем медиков
Лечение комбинацией разных антикоагулянтов противопоказано при:
- геморрагическом диатезе;
- заболеваниях, сопровождающихся понижением свертываемости крови;
- во время беременности;
- нарушении функции печени и почек;
- злокачественных новообразований;
- язвенной болезни.
Также необходимо срочно прервать комбинированную терапию при появлении крови в моче.
Как определить эффективность от приема антикоагулянтов?
Непрямые коагулянты легко обнаружить в крови и даже измерить их эффективность. Для этого разработан специальный показатель под названием «международное нормализованное отношение».
- Человек, не принимающий непрямые антикоагулянты, будет иметь МНО чуть ниже 1.
- Пациент, принимающий варфарин, будет иметь МНО между 2,0 и 3,0. Увидев такие высокие показатели, медики будут готовы к тому, что может возникнуть внезапное кровотечение.
- Показатель МНО между 1 и 2 укажет на то, что больному может угрожать развитие ишемического инсульта.
- При МНО 4 и выше существует наибольший риск несвертывания крови и развития геморрагического инсульта.
Анализ крови на МНО показателен при терапии непрямыми антикоагулянтами
Но анализ крови на МНО не даст объективных показателей, если пациент принимает прямые антикоагулянты. Самой большой проблемой, связанной с новейшими прямыми антикоагулянтами, является отсутствие надежного способа оценки их эффективности. Врачи могут узнать время остановки кровотечения, но нет никакого показателя, который бы оценил наличие антикоагулянтного воздействия. Например, это очень важно при лечении пациентов, поступивших в скорую помощь в бессознательном состоянии. Если в медицинской карте не указано никакой информации о приеме больным антикоагулянтов с прямым действием, оперативно выявить их в крови достаточно сложно.
Что делать при передозировке?
Несмотря на все вышеперечисленные преимущества, врачи все же обеспокоены отсутствием конкретных антидотов для использования, в случае если возникла передозировка. Чтобы не допустить такого тяжелого состояния, врачи придерживаются следующих правил:
- снижают дозу эпобаксана уже после 7 дней применения;
- ксалерто требует снижения дозы после курса длиной в 21 день.
В настоящий момент при возникновении опасных для жизни кровотечений, в том числе вызванных непрямыми антикоагулянтами, пациенту вводится свежезамороженная плазма, концентрат протромбинового комплекса, а также Фитонадион.
Фитонадион – один из немногих антидотов к антикоагулянтам
Фармакология и механизм действия каждого антидота отличаются. Для различных антикоагулянтов потребуются различные дозы и стратегии введения антидотов. Длительность курса и дозировка антидотов рассчитывается в зависимости о того, как пациент реагирует на уже введенные препараты (бывают случаи, когда некоторые антидоты не только останавливают кровотечение, но и активизируют агрегацию тромбоцитов).
Показатели смертности при приеме ППА и АВК
У пациентов, получавших прямые антикоагулянты для профилактики осложнений болезней сердца, зарегистрировано большее количество внезапных кровотечений, но в то же время более низкие показатели смертности, в сравнении с пациентами, которые получали анагонисты витамина К. Не нужно делать вывод о том, что наличие кровотечений каким-то образом помогает уменьшить показатели смертности.
Такие противоречивые результаты связаны с тем, что большинство исследований проводятся в условиях стационара. Все кровотечения, которые возникают тогда, когда пациент находится в больнице и получает прямые антикоагулянты через капельницу, очень быстро купируются квалифицированным медицинским персоналом и не приводят к летальному исходу. А вот непрямые антикоагулянты больной чаще всего принимает без присмотра врачей, что и приводит к более высокому показателю летальных исходов.
гепариноиды – траксипарин, эноксипарин
гирудиноиды
препараты-комплексоны (связывают Са) – трилон-Б (ЭДТА) и цитрат-Na
антикоагулянты непрямого типа действия:
производные кумарина – неодикумарин, синкумар, варфарин, фепромарон
производные индандиона – фенилин
Фибринолитики
фибринолизин
стрептокиназа
урокиназа
Антиагреганты
аспирин (в малых дозах)
трентал (пентоксифиллин)
клопидогрель (плавикс)
Механизм действия гепарина:
Гепарин – кислый мукополисахарид, содержащий большое количество отстатков серной кислоты с отрицательным зарядом. Действует на положительно заряженные факторы свертывания крови.
Гепарин
Фармакологическая группа: Антикоагулянты прямого действия.
Механизм действия: антитромботическое действие, которое связано с его прямым влиянием на систему свертывания крови. 1) За счет отрицательного заряда блокирует I фазу; 2) Связываясь с антитромбином Ш плазмы крови и изменяя конформацию его молекулы, гепарин способствует занчительному ускорению связывания антитромбина Ш с активными центрами факторов свертывающей системы крови => торможение тромбообразования - нарушение П фазы;
3) нарушение образования фибрина - Ш фаза; 4) увеличивает фибринолиз.
Эффекты: уменьшает агрегацию тромбоцитов, повышает сосудистую проницаемость, стимулирует коллатеральное кровообращение, оказывает спазмолитическое действие (антагонист адреналина), снижает содержение холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.
Применение: при остром инфаркте миокарда, тромбозы и эмболии магистральных вен и артерий, сосудов мозга, для поддержания гипокоагулирующего состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и аппаратуре для гемодиализа. Побочные эффекты: геморрагии, аллергические реакции, тромбоцитопения, остеопороза, алопеция, гипоальдостеронизм.
Противопоказан при геморрагических диатезах, при повышенной проницаемости сосудов, кровотечениях, подостром бактериальном эндокардите, тяжелых нарушениях функции печени и почек, острых и хр. Лейкозах, апластических и гипопластических анемиях, венозной гангрене.
Антагонистом гепарина являются протаминосульфат, убиквин, толлуидиновый синий.
Антагонист антикоагулянтов непрямого типа действия: витамин К (викасол)
3. Больному с воспалением легких при температуре тела 37,8 начали проводить курс антибиотикотерапии. После 2 х инъекций состояние больного улучшилось, но затем жар усилился, температура тела достигла 39 . Доктор не отменил антибиотик, а назначил обильное питье, диуретик, витамин С, преднизолон. Состояние больного улучшилось. Каким антибиотиком мог лечиться больной (только один ответ верен)?
Обладающие бактерицидным действием
массовая гибель бактерий с высвобождением эндотоксинов (пирогенов) жар
обильное питье + диуретик форсированный диурез с выделением пирогенов из организма
витамин С - усиление окислительно восстановительных процессов
- адаптивности и сопротивляемости к инфекции оказывает антитоксическое действие из-за стимуляции выработки кортикостероидов
проницаемости мембран противоспалительный эффект
преднизолон антитоксическое действие:
мембраностабилизирующее действие
активности ферментов печени, участвующих в разрушении эндо- и экзогенных веществ
противоспалительное действие
Нарушающие синтез клеточной стенки бактерий:
-лактамные антибиотики:
пенициллины
цефалоспорины
монобактамы
карбопенемы
ванкомицин, ристомицин
Нарушающие проницаемость ЦПМ:
- возраст старше 75 лет;
- наличие в анамнезе желудочно-кишечные кровотечения;
- артериальная гипертензия (диасто-лическое АД > 110 мм ртст);
- почечная и печеночная недостаточность;
- цереброваскулярные заболевания;
- злокачественные опухоли;
- алкоголизм;
- совместно принимаемые антикоагулянты и антиагреганты (аспирин 300 мг в сутки, низкомолекулярные гепарины, ингибиторы тромбоцитарных рецепторов).
- антитромбины;
- антитромбопластины;
- ингибиторы процесса самосборки фибрина.
- Гепарин. Синтезируется в тучных клетках и относится к классу полисахаридов. В большом объеме находится в печени, легких. При росте этого вещества снижается свертываемость крови на всех этапах, что происходит за счет подавления ряда функций тромбоцитов.
- Протеин С. Вырабатывается клетками паренхимы печени, находится в крови в неактивном состоянии. К активности приводится тромбином.
- Антитромбин III. Относится к альфа2-гликопротеинам, синтезируется в печени. Способен снижать активность некоторых активированных факторов свертываемости крови и тромбина, но не затрагивает неактивированные.
- Протеин S. Синтезируется паренхимой печени и клетками эндотелия, зависит от витамина К.
- Контактный, липидный ингибитор.
- Антитромбопластины.
- Фебринопуптиды;
- Антитромбин I, IX;
- Антитромбопластины;
- Метафакторы XIa, Va;
- ПДФ-продукты.
- ишемический инсульт;
- гангрена конечностей;
- тромбофлебит;
- воспаление сосудов;
- ишемия сердца;
- атеросклероз.
- Гирудин;
- Лепирудин;
- Данапроид.
- Лекарства на основе производных Кумарина.
- Медикаменты, производные Индандиона.
- фибрилляция предсердий;
- профилактика тромбоэмболии;
- механическое протезирование клапана сердца;
- острые венозные тромбозы.
- они разрешены людям, которым противопоказан Варфарин;
- снижен риск кровотечений;
- разжижают кровь через 2 час после приема, но действие быстро заканчивается;
- снижено влияние употребляемой пищи, других средств;
- ингибирование обратимо.
- прием старых вариантов можно было пропустить, новые же требуют строго регулярного применения;
- существует риск кровотечения в ЖКТ;
- для назначения средства необходимо провести много анализов;
- некоторые пациенты, которые не имели проблем со старыми лекарствами, испытывают непереносимость новых антикоагулянтов.
- Варфарин, 100 таблеток – цена от 100 рублей;
- Курантил – цена от 345 р.;
- Детралекс – цена от 640 р.;
- Антитромбин, капсулы по 75 мг – цена от 225 р.
- после оперативных вмешательств на сердце и сосудах;
- при ;
- ТЭЛА – при тромбоэмболии легочной артерии;
- при ;
- при аневризме левого желудочка;
- при ;
- при облитерирующем тромбангиите;
- при облитерирующем эндартериите.
- геморрагические диатезы;
- геморрагический инсульт;
- другие заболевания, сопровождающиеся ;
- повышенная проницаемость сосудов;
- тяжелые нарушения функции почек и печени;
- перикардиты;
- инфаркт миокарда, сопровождающийся высоким артериальным давлением;
- период беременности;
- не следует принимать эти препараты в период (за 2 дня до планируемого начала их лекарство отменяют) и в раннем послеродовом периоде;
- с осторожностью назначают больным пожилого и старческого возраста.
аминогликозиды
24020 0
Тромбоз сосудов разной локализации занимает одно из ведущих мест среди причин инвалидизации, смертности и сокращения средней продолжительности жизни населения, которые определяют необходимость широкого применения в медицинской практике препаратов с антикоагулянтными свойствами.
Особое место в решении вопросов профилактики тромбозов принадлежит оральным антикоагулянтам. Антикоагулянты непрямого действия (АНД) отличаются тем, что они могут длительно (месяцами, годами) применяться не только в стационарах различного профиля, но и в амбулаторных (домашних) условиях, форма выпуска в таблетках и многократно дешевле, чем антикоагулянты прямого действия, которые вводятся инъекционно.
Лечение АНД (ингибиторы витамина К) в мире получает 1 из 200 пациентов, а в России - только 1 из 10000. В последние годы возродился интерес к лечебно-профилактическому назначению АНД у пациентов при различных патологических состояниях сердечно-сосудистой системы, неврологических, онкологических, ортопедических заболеваниях, до и после хирургического вмешательства, при приобретенных и генетически обусловленных тромбофилиях. Этот интерес еще более возрос в связи с появлением на российском рынке одного из лучших препаратов указанной группы - Вафарина. В России 85% пациентов, нуждающихся в терапии АНД, принимают ФЕНИЛИН, в России 90% поликлиник контролируют терапию АНД, определяя только ПРОТРОМБИНОВЫЙ ИНДЕКС!!! В России нет стандартов продолжительности терапии АНД.
Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы: Монокумарины - зарфарин (кумадин), маркумар (фалитром, ликвомар, фенпрокумон), синкумар (аценокумарин, синтром, никумарол); Дикумарины - д и кумарин (бисгидроксикумарин, дикумарол), тромексан (пелентан, неодикумарин); Индандионы - фенилин (фениндион, дин-деван), дипаксин (дифенадион), омефин. Препараты третьей группы вышли из употребления во всем мире в связи с нестабильностью их действия, токсичностью и рядом серьезных побочных эффектов.
В зависимости от быстроты начала гипокоагуляционного эффекта продолжительности последствий АНД подразделяются:
А - на высококумулятивные с длительным периодом действия (синкумар, дикумарин);
Б - препараты со средним кумулятивными свойствами (пелентан, неодикумарин) и В - быстродействующие (через 10-12 часов от начала приема) с коротким (около двух суток) последствием. К числу последних относится варфарин - с ранним гипокоагуляционным эффектом (по сравнению с другими кумаринами), и быстрым устранением отрицательных проявлений при снижении дозы или полной его отмены.
Главным механизмом действия всех АНД - блокада конечного этапа синтеза (g-карбоксилирование) в клетках печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (FVII, FX, FIX и FII - протромбин) и двух естественных антикоагулянтов - протеин С и его кофактора протеина S (в меньшей степени и непрогрессирующей форме) (Рис. 1).
Рис. 1.
Действие витамина К проявляется на заключительном этапе синтеза факторов свертывания: FVII, FX, FIX и FII, а также естественных антикоагулянтов - протеина С и его кофактора - протеина S. Переход неактивных проферментов в активную форму происходит в результате корбаксилирования остатков глютаминовой кислоты на этих витамин-К-зависимых белках. При активации факторов свертывания корбаксилированная глютаминовая кислота связывается с кальцием и с его помощью прикрепляется к фосфолипидам рецепторов клеточных мембран (тромбоциты, эндотелиальные клетки). В ходе карбоксилирования витамин К окисляется в эпоксид, а затем восстанавливается в активную форму с помощью редуктазы. Варфарин ингибирует витамин К-редуктазу и блокирует восстановление эпоксида витамина К в активную ферментную форму (Рис.1) Степень ингибирования эпоксидредуктазы витамина К зависит от концентрации варфарина в печени, которая в свою очередь, зависит от дозы и фармакокинетических особенностей препарата у пациента.
Скорость снижения активности всех четырех факторов свертывания под влиянием АНД неодинакова. Первым снижается FVII, время полужизни которого в плазме крови равно 2-4 часам, затем FIX и FX, периоды полужизни которых составляют 48 часов, и последним - FII (протромбин), примерно через 4 суток после начала приема антикоагулянтов. В той же последовательности происходит и восстановление уровней факторов после отмены препаратов: быстро нормализуется FVII, позже - FIX и FX, а затем - протромбин (через несколько дней).
Очевидно, что при таком механизме действия АНД их антикоагуляционный эффект проявляется не сразу.
Доказано, что эффективность антитромботического действия обусловлена именно снижением концентрации в плазме FII - протромбина. Поэтому при переводе пациента с инъекционных антикоагулянтов прямого действия (нефракционный гепарин или низкомолекулярные гепарины) на поддерживающую терапию или профилактику тромбозов, АНД следует назначать за 3-4 дня до отмены гепаринов, т.е. пациент должен получать варфарин с препаратами гепариновой группы одновременно в течение 2-3 дней. Если же АНД назначаются вслед за отменой гепаринов, создается промежуток времени, когда больной остается вне воздействия антикоагулянтов, и в тоже время может происходить усиление тромботического процесса - эффект «рикошета» (эффект отмены препарата). Поэтому отмена гепаринов без предварительного за 3-4 дня назначения АНД является грубой тактической ошибкой, чреватой серьезными осложнениями - рецедивы тромбозов. И, наоборот, при необходимости перевода больного с приема АНД на введение гепаринов, пентасахаридов (арикстра) или других антикоагулянтов прямого действия необходимо раньше их отменить, а затем через 2-3 суток начать инъекции прямых антикоагулянтов.
В 1940 году группа американских биохимиков из Висконсина под руководством К. Link"a выделила из сладкого клевера, подвергшегося силосованию, токсическое вещество - дикумарол, вызвавшее в 20-е годы XX века в северных штатах США и Канаде гибель большого поголовья крупного рогатого скота. Именно дикумарол (3-3"- метил-бис 4 гидроксикумарин), вызывая критическое снижение уровня факторов свертывания протромбиново-го комплекса, явился причиной «болезни сладкого клевера» - смертельного геморрагического диатеза крови. Первоначально дикумарол применялся в качестве крысиного яда под названием WARFARIN (от абвиатуры названия фирмы - W isconsin A lumni Reseach F oudation, создавшей и продававшей его), и только с 1947 года этот препарат стали использоваться при лечении инфаркта миокарда.
Варфарин зарегистрирован в Фармкомитете РФ в конце 2001 года и в настоящее время достаточно широко представлен на отечественном фармакологическом рынке. В настоящее время варфарин практически повсеместно заменил все другие АНД, но его широкое внедрение в клиническую практику не возможно без организации лабораторного мониторинга его действия для правильного подбора доз препарата.
Используемый в клинической практике Варфарин представлен в виде левовращающего рацемического соединения (Рис. 1), который в организме человека обладает большой активностью, чем правовращающий. Левовращающий изомер варфарина быстрее метаболизируется в печени, а его метаболиты - неактивные или слабоактивные соединения выводятся через почки. Варфарин не оказывает прямого воздействия на уже образовавшиеся тромбы. Цель лечения варфарином состоит в том, чтобы предотвратить возникновение тромбов и дальнейшие увеличение их размеров (генерализация патологического процесса коагуляции), а также препятствовать вторичным тромбоэмболическим осложнениям, которые заканчиваются разной степенью тяжести последствиями или внезапной смертью.
Применение АНД показано при необходимости длительной и непрерывной антикоагулянтной терапии или профилактики при наличие или угрозе рецедивирующих венозных тромбозов различной локализации, в особенности при высоких илеофеморальных тромбозах и тромбозах вен малого таза, которые определяют высокий риск ТЭЛА. Беспрерывное длительное применение АНД показано при пароксизмальных или постоянных формах мерцания предсердий, особенно атеросклеротического генеза, и в случаях наличия внутри-предсердного тромба, что является высоким фактором риска развития мозговых инсультов. Многолетний прием АНД показан при протезировании клапанов сердца, когда вероятность тромбоэмболических осложнений очень высока, особенно в первые несколько лет после протезирования. Пожизненная антитроботическая терапия показана при ряде наследственных или приобретенных тромбофилиях: дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром.
Длительное применение АНД показано в сочетании с кардио-селективными бета блокаторами при лечении дилатационной и гипертрофической кардиопатиях, так как параллельно с прогрессированием сердечной недостаточности имеет высокий риск развития внутрисердечных тромбов и, как следствие, ишемических инсультов различных внутренних органов - системная ТЭ.
Аналогичное пролонгированное (не менее 3 месяцев) применение АНД показано вслед за использованием гепаринов у ортопедических больных после пластики суставов конечностей, при лечении переломов костей (особенно нижних конечностей) и обездвиженных больных с целью профилактики ТГВ и ТЭ.
Основным методом контроля гипокоагуляционного эффекта АНД является протромбиновый тест, который согласно рекомендациям ВОЗ выполняется по методике предложенной еще в 1937 году Квикуом. В последние десятилетия в методику проведения этого теста и в оценку его результатов были внесены изменения, основанные на определении протромбинового индекса (в %), с использованием случайных образцов нестандартизированного по чувствительности тромбопластина, что не позволяет правильно дозировать и контролировать лечебные эффекты АНД. К сожалению, эта методика широко используется во многих лечебных учреждениях РФ и является порочной практикой.
В настоящее время, по рекомендациям ВОЗ, в мировой медицинской практике контроль адекватности применения АНД осуществляется по международному нормализованному отношению (MHO) протромбинового теста, с учетом «индекса чувствительности» (МИЧ) реагента-тромбопластина. Использование стандартизированного тромбопластина в протромби-новом тесте сводит до минимума разброс показаний при повторных исследованиях в оценки гипокоагуляционного эффекта АНД (Рис. 2).
Рис. 2. Таблица расчета MHO - международного нормализованного отношения в сопостановлении с измеренным протромбиновым индексом: МИЧ - международный индекс чувствительности
С учетом индекса чувствительности используемого тромбопластина, MHO определяют с помощью расчетов:
В таблице 1 представлены методы расчета MHO в зависимости от величины МИЧ, регистрируемые на тромбопластине выпускаемого различными фирмами.
Таблица 1. Примеры расчета MHO в зависимости от величины МИЧ
|
Тромбо-пластелин |
больного |
ПВ контроль | |||
Анализ ряда больших многоцентровых исследований, проведенных в последние годы, показал, что противотромбатическая активность варфарина одинакова при поддержании MHO в пределах 2,0-3,0, а при повышении этого индекса до 3,5-4,5 существенно возрастает частота и выраженность геморрагических осложнений. В этих исследованиях показано, что у онкологических больных и пациентов старческого возраста(> 75 лет) гипокоагуляционный эффект варфарина уже бывает достаточным при MHO = 1,4-1,7.
Все это привело к пересмотру прежних рекомендаций проводить более интенсивную антикоагулянтную терапию, главным недостатком которой является риск развития геморрагии и то, что большие дозы кумаринов, на начальном этапе их применения вызывают выраженное снижение уровня в крови важнейших физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S.
МНО=24/11 =2,21,2=2,6
Полученные результаты исследований позволили 24 февраля 2003г. Национальному институту здоровья США остановить широкомасштабное мультицентровое исследование по профилактике повторных венозных тромбоэмболии (PREVENT). Независимая мониторинговая группа обнаружила высокое преимущество низких доз варфарина в профилактике венозных тромбоэмболий. Терапевтическая дозировка варфарина составила MHO - 1,5 до 2,0.
Клинически значимые изменения в коагуляционном потенциале крови после приема первой дозы варфарина проявляются не ранее чем через 8-12 часов, максимальный эффект проявляется спустя 72-96 часов, а продолжительность действия однократно принятой дозы может составлять от 2 до 5 дней.
В настоящее время, использование общепринятых ранее стартовых ударных доз («повышающих») варфарина не рекомендуется по причине реальной угрозы быстрого снижения уровней естественных антикоагулянтов (протеинов С и S) по сравнению с FII (протрамбин), что может вызвать «обратный» эффект - тромбообразование. Терапию варфарином рекомендуется начинать с поддерживающих доз 2,5-5 мг. Более низкие стартовые дозы показаны пациентам старше 60 лет, уроженцам Азии, в особенности лицам китайской национальности, пациентам с нарушением функции почек и печени, артериальной гипертензией, а также при сопутствующей терапии препаратами, усиливающими антикоагулянтный эффект варфарина (аллопуринол, амиодарон. ранитидин, симвастатин, анаболические стероиды, омепразол, стрептокиназа, сульфониламиды, тиклопидин, тиреоидные гормоны, хинидин).
Анализ ряда больших многоцентровых исследований, проведенных в последние годы, показал, что противотромботическая эффективность антикоагулянтов кумариновой группы примерно одинакова при поддержании MHO в пределах 2,0-3,0 и выше, но при значения MHO >3,5 частота и тяжесть геморрагических осложнений существенно возрастают (Рис. 3).
Рис. 3. График частоты тромбоэмболических осложнений и кровотечений в зависимости от уровня MHO.
В настоящее время накопленный опыт применения варфарина в клинической практике позволяет рекомендовать на начальном этапе лечения дозы варфарина не превышающие 5 мг в сутки, с дальнейшей коррекции дозы по динамики величины MHO, которая в подавляющем большинстве клинических ситуаций должна поддерживаться в интервале 2,0-3,0, а у пациентов старше 65 лет - на уровнях от 1,4 до 2,0.
Все геморрагические осложнения при антикоагулянтной терапии подразделяются на: минимальные - микрогематурия, появление петехия или синяков вызванных грубой одеждой, мочалкой при гигиеническом мытье, манжеткой при измерении АД; малые - видимая на глаз гематурия (моча розовая или цвета «мясных помоев»), спонтанные носовые кровотечения, наличие синяков; большие - желудочно-кишечные кровотечения, геморрагии в серозные полости (плевра, перикард, брюшину), ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния, гематурия сопровождающаяся отхождением сгустков крови и почечными коликами. По данным обширных рандомизированных и ретроспективных исследований, обобщенных в материалах Американского консенсуса по антитромботической терапии, при правильно налаженном лабораторном контроле MHO за антикоагулянтным действием варфарина, частота малых геморрагии не превышает 1-2%, а больших - составляет до 0,1% среди всех пациентов получающих варфарин. т к. н противопоказан в первой трети беременности оагулянтов протеинов С и дения (особенно инфекционно-септическомологии),
В таблице 2 приведен алгоритм коррекции стартовой дозы варфарина при опрделенных начальных значениях MHO каждого пациента.
Таблица 2. Титрование дозы Варфарина по данным MHO
|
Дозы Варфарина (мг) |
||
|
Исходное MHO | ||
|
| ||
|
| ||
|
| ||
|
| ||
|
| ||
|
| ||
|
| ||
|
| ||
|
| ||
|
| ||
|
| ||
|
| ||
|
| ||
|
| ||
|
|
АНД имеют ряд противопоказаний для их применения: тяжелые поражения печени, острый гепатит и цирроз печени (любой этиологии), недавно перенесенный геморрагический инсульт (за 6 месяцев до начала лечения), наличие в анамнезе недавние желудочно-кишечные кровотечения. В отличие от гепаринов АНД не должны применяться при остром и подостром ДВС синдроме (при тяжелой ХСН) любого происхождения (особенно инфекционно-септическом). Для этого синдрома характерно снижение концентрационного уровня в плазме крови естественных антикоагулянтов протеинов С и S («патия потребления»), синтез которых может одновременно блокироваться непрямыми антикоагулянтами, что может утяжелить течение первой (тромботической) фазы ДВС синдрома, в клинической основе которого лежит нарушение микроциркуляции.
Варфарин противопоказан в первой трети беременности, т к. он может способствовать развитию дефектов лицевой части черепа (провал носа, уплощение лица и др.) через блокаду ферментов, участвующих в закладке костной ткани у плода в первый триместр беременности.
В настоящее время терапия флеботромбозов начинается с 4-7 дневного введения гепаринов. Варфарин назначают одновременно с гепарином за 3-4 дня до его отмены без угрозы опасной гипокоагуляции, начиная с минимальных терапевтических доз. Гепарин отменяют при достижении уровня MHO = 2,0-3,0.
Оптимальная продолжительность профилактической терапии должна эффективно предупреждать рецидивы тромбоза с минимальным риском кровотечений. Частота внезапной смерти вследствие рецидивирующих тромбозов глубоких вен и рецедивах ТЭЛА, вероятность фатальных кровотечений, при корректной АНД терапии - MHO = 2,0-3,0 значимо низки и сопоставимы. Больные с массивной ТЭЛА. дыхательной недостаточностью, тяжелым постромбофлебитическим синдромом нуждаются в длительной антикоагулянтной терапии: от 3-6 месяцев до года. Рабочий комитет по применению АНД Международного общества тромбозов и гемостаза рекомендует обязательную 3-х месячную профилактику АНД всем больным, перенесшим острый симптоматический тромбоз, с поддержанием MHO на уровне 2,5.
Продолжительность профилактики увеличивается до 6 месяцев в случаях идиопатических тромбозов. Некоторым пациентам с идиопатическими тромбозами рекомендуется провести исследования на наличие молекулярных генетически-зависимых тромбофилий: мутации Лейденга, гена протромбина G20210A, дефицита антитромбина III, протеинов С и S, наличия антифосфолипидных антител. В случаях выявления дефицита протеинов С и S, АФС, гомозиготной мутации G20210A продолжительность профилактики увеличивается до 2 лет.
Для первичной профилактики ИБС у пациентов с очень высоким риском ее развития (метаболический синдром, артериальная гипертензия, атерогенная дислипопртеинемия, сахарный диабет II тип, избыточная масса тела, курение, семейный анамнез ИБС) при наличии противопоказаний к аспирину прием малых доз варфарина (MHO = 1,5) может быть его альтернативой. При отсутствии противопоказаний к аспирину возможно сочетание его применения в малых дозах (75-80 мг) с варфарином (MHO = 1,5). Изолированное применение варфарина с уровнем MHO от 1,5 до 2,0 у пациентов с ИБС снижает риск развития ИМ и коронарной смерти на 18%, при приеме только аспирина (100 - 150 мг, с учетом нежелательных эффектов) в аналогичной группе больных эти показатели снижаются только на 8%.
В многоцентровом исследовании при назначении гепаринов в течение 28 дней с последующим переходом на варфарин у 999 больных ОИМ отмечено снижение госпитальной летальности на 14% по сравнению с летальностью в группе больных не получавших варфарин. Варфарин, включенный в программу лечения ОИМ через 27 дней от начала заболевания к концу 37 месячного наблюдения, снизил общую летальность на 24%, количество повторных ИМ на 34% и ишемических инсультов на 55%, при этом частота геморрагии зафиксирована в 0,6% в год.
У пациентов с мерцанием предсердий, частота которых у лиц старше 75 лет достигает 14%, ишемические инсульты развиваются в 23,5% наблюдений. Восстановление синусового ритма у пациентов с мерцательной аритмией (либо медикаментозная, либо электроимпульсная терапия) сопровождается системными ТЭ в 1-3% случаев, которые могут развиться через несколько дней и даже недель после успешной кардиоверсии, что диктует профилактическое применение варфарина. В этих случаях рекомендуется назначение варфарина (MHO в среднем = 2,5) в течение 1 недели до кардиоверсии и 4 недели после нее. Профилактический прием варфарина в этой группе пациентов уменьшает риск развития инсультов и внезапной смерти соответственно на 68 и 33%.
При лечении больных острым коронарным синдромом или развившимся ИМ прямыми антикоагулянтами в 3-10% случаев имеет место развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении - количество тромбоцитов снижается до уровня менее 100000, сопровождающейся «рикошетными» рецидивами тромбозов. Этот синдром требует немедленной отмены гепарина, что диктует необходимость назначения варфарина для поддержания антикоагулянтной терапии (у больных с ОКС или ИМ) с MHO на уровне 1,5-2,0, но не выше.
Кровотечения являются наиболее значимыми и опасными осложнениями при лечении пациентов АНД. Ежегодная частота всех кровотечений на фоне лечения варфарином составляет от 0,9 до 2,7%, фатальных от 0,07 до 0,7%, геморрагические инсульты составляют 2% от всех кровотечений.
Первые месяцы лечения обычно сопряжены с риском кровотечения (до 3%) вследствие неустойчивости уровня коагуляции при подборе дозы варфарина. При оценке факторов риска кровотечения следует учитывать следующие положения:
Если во время терапии варфарином возникло кровотечение, необходимо оценить степень его тяжести, срочное определение MHO, уточнить режимы приема препарата и прием других лекарств.
При высоких показателях MHO без кровотечения (5,0-9,0) следует пропустить 1-2 приема препарата, осуществлять контроль MHO и возобновить терапию при достижениях терапевтических значений MHO. При наличие «малых» кровотечений к выше описанной тактике следует добавить витамин К1 от 1,0 до 2,5 мг. Если необходима срочная коррекция клинических проявлений кровотечения, то дозу витамина К1 следует увеличить до 4 мг.
При клинических признаках «средних» или «больших» кровотечений на фоне приема варфарина, следует полностью отменить препарат, назначить внутривенное введение витамина К1 - 5,0-10 мг (при необходимости его повторить) с внутривенным введением концентратов факторов II, IX, X или свежезамороженную плазму из расчета 15 мл/кг.
Таким образом, антикоагулянты непрямого действия - препараты первого ряда в первичной и вторичной профилактике рецидива или развития повторного ИМ, при пролонгированной профилактике и лечении синдрома «венозного тромбоэмболизма». В настоящее время, в группе препаратов с антагонистическим действием к витамину К (гипокоагуляционный эффект) ведущее место занимает варфарин с быстром началом действия, относительно низкой кумуляцией и минимальными побочными эффектами. Контроль за терапевтическим уровнем гипокоагуляции необходимо осуществлять по данным MHO (оптимальный уровень = 2,0-3,0), что обеспечивает сравнимость и адекватный подбор дозы препарата АНД, избежать осложнений в виде кровотечений различной клинической выраженности.
Инфаркт миокарда. А.М. Шилов
Это антитромботические препараты и вещества, которые препятствуют образованию закупорок в кровотоке. Они обеспечивают крови оптимальное жидкое состояния, текучесть при условии целостности сосудов. Разделяют эти вещества на несколько групп по фактору формирования: внутри организма или синтетические медикаменты. Последние используются врачами в роли лекарственных препаратов.
Антикоагулянты — что это такое? Данные вещества разделяются на патологические и физиологические. Последние присутствуют в плазме в норме, первые же выявляются при условии наличия заболевания у человека. Естественные или природные антикоагулянты делятся на первичные, которые вырабатывает организм самостоятельно, они поступают в кровь, и вторичные, формирующиеся при расщеплении факторов свертывания из-за процесса образования и растворения фибрина.
Первичные естественные антикоагулянты
Выше описано, что такое антикоагулянты и сейчас следует разобраться в их видах и группах. Как правило, делят естественные первичные антикоагулянты на:
Если у человека отмечается снижение уровня этих антикоагулянтов, возникает вероятность развития тромбозов. К данной группе относятся:
Вторичные физиологические антикоагулянты
Эти вещества образуются во время процесса свертывания крови. Также они появляются при растворении фибриновых сгустков и расщепление факторов свертывания, которые теряют коагуляционные свойства и обретают антикоагулянтные. Что относится к антикоагулянтам данного вида:
Патологические антикоагулянты
При развитии некоторых заболеваний в плазме иногда накапливаются мощные иммунные ингибиторы свертывания крови, которые являются специфическими антителами, к примеру, волчаночный антикоагулянт. Они указывают на тот или иной фактор. Данные антитела могут вырабатываться для борьбы с любым проявлением свертываемости крови, но по статистике, как правило, это ингибиторы VII, IX фактора. Иногда при парапротеинемиях и ряде аутоиммунных процессов в плазме могут скапливаться патологические белки, которые обладают ингибирующим или антитромбиновым действием.
Препараты антикоагулянты
Это лекарственные средства, которые влияют на функцию свертываемости крови, используются для снижения вероятности формирования тромба в организме. Из-за возникновения закупорки в сосудах или органах может развиться:
Выделяют по механизму воздействия прямые и непрямые антикоагулянты, которые помогают осуществлять контроль процессов свертываемости крови. Часто их используют для лечения варикоза, терапии аутоиммунных заболеваниях. Антикоагулянты обладают определенными фармакологическими свойствами и правилами приема, поэтому назначать их может исключительно врач, который знаком с историей болезни пациента.
Антикоагулянты прямого действия
Терапия этими медикаментами направлена на торможение образования тромбина. Прямые антикоагулянты замедляют работу гиалуронидазы, при этом растет проницаемость сосудов головного мозга, почек. Под действием лекарств снижается уровень холестерина, бета-липопротеинов. Отмечается рост липопротеиновой липазы, а взаимодействие Т- и Б-лимфоцитов подавляется.
Практически все антикоагулянты прямого действия проходят проверки, определяющие их эффективность, чтобы не допустить внутренних кровотечений. Самым популярным из перечня этих медикаментов считается Гепарин. Его эффективность доказана, но полностью исключить образование тромбов нельзя. Это касается закупорок, которые образовались на атеросклеротической бляшке, препарат на них не действует. Лекарство оказывает быстрый эффект, но длится он до 5 часов после конца приема. Помимо него для применения может быть назначен:
Антикоагулянты непрямого действия
Открытие этого медикамента произошло благодаря событиям, которые напрямую не связаны с медициной. В Америке в начале XX века у большого количества коров началось обильное кровотечение. Удалось выяснить, что причиной стал клевер с плесенью, который присутствовал в корме. Первые непрямые антикоагулянты были получены из этого сырья. Медикамент тогда получил название – Дикумарол. Со середины прошлого века это лекарство применялось для терапии инфарктов.
Действие данной группы антикоагулянтов основано на торможении витамина К. Они мешают активации протеинов, зависимых от данного витамина факторов. Классификация препаратов включает две основные группы:
Последние при клинических исследованиях зарекомендовали себя плохо, потому что результат получается нестабильным, есть риск аллергической реакции. Поэтому кумариноподобные препараты стали самым оптимальным вариантом. Самый известный кумариновый медикамент – Варфарин. Выделяют следующие показания для его применения:
Важно понять, что действие антикоагулянтов может серьезно сказаться на здоровье человека. Их прием способен привести к геморрагическим осложнениям. Применять лекарства следует только под строгим контролем лечащего врача, который сможет рассчитать точную дозировку антикоагулянтов. Если существует риск кровотечений, то вместо данных медикаментов следует использовать антиагреганты, которые являются более безопасными для человека.
Пероральные антикоагулянты нового поколения
Препараты, разжижающие кровь и препятствующие тромбообразованию, стали незаменимым средством для предотвращения ишемии, аритмии, инфаркта, тромбозов и т.д. Многие эффективные средства обладают рядом неприятных побочных эффектов, поэтому разработчики продолжают совершенствовать эту группу медикаментов. Новые пероральные антикоагулянты должны стать универсальным средством, которые будут разрешены для приема детям, во время беременности. Современные препараты обладают следующими положительными сторонами:
Специалисты постоянно работают над усовершенствованием лекарств для разжижения крови нового поколения, но они по-прежнему обладают рядом отрицательных свойств, к которым относятся:
Цена на антикоагулянты
Антикоагулянтное средство обладает сильным действием, которое без контроля со стороны врача может привести к обильному внутреннему кровотечению. Поэтому купить в интернет-магазине это средство нельзя. Исключение составляют электронные представительства аптек. Лекарства, разжижающие кровь и препятствующие тромбообразованию, обладают разной стоимостью. Каталог медикаментов предлагает широкий вариант производных. Ниже представлен список популярных медикаментов, которые можно заказать недорого:
Видео: что такое антикоагулянты препараты
Антикоагулянты — что это такое и список препаратов. Применение антикоагулянтов прямого и непрямого действия — все о лекарствах и здоровье на сайт
Антикоагулянты – это препараты, препятствующие образованию в сосудах тромбов. Данная группа включает 2 подгруппы лекарственных средств: антикоагулянты прямого и непрямого действия. Об мы уже поговорили ранее. В той же самой статье мы вкратце описали принцип нормального функционирования системы свертывания крови. Чтобы лучше разобраться в механизмах действия антикоагулянтов непрямого действия, настоятельно рекомендуем читателю ознакомиться с имеющейся там информацией, с тем, что происходит в норме, – зная это, вам будет проще ориентироваться в том, на какие фазы свертывания воздействуют описываемые ниже препараты и в чем заключаются оказываемые ими эффекты.
Механизм действия антикоагулянтов непрямого действия
Препараты этой группы эффективны лишь при непосредственном введении в организм. При смешивании их с кровью в лабораторных условиях на свертываемость они не влияют. Действуют не непосредственно на кровяной сгусток, а оказывают влияние на свертывающую систему через печень, вызывая ряд биохимических реакций, в результате которых развивается состояние, аналогичное гиповитаминозу К. Как следствие, снижается активность плазменных факторов свертывания крови, тромбин образуется медленнее, а значит, медленнее формируется тромб.
Фармакокинетика и фармакодинамика антикоагулянтов непрямого действия
Хорошо и достаточно быстро данные препараты всасываются в желудочно-кишечном тракте. С током крови достигают различных органов, преимущественно печени, где и осуществляют свои эффекты.
Скорость начала, продолжительность эффекта и период полувыведения у разных препаратов данного класса варьируются.
Выделяются из организма, в основном, с мочой. Отдельные представители класса окрашивают мочу в розовый цвет.
Антикоагулянтное действие лекарственные средства данной группы оказывают путем нарушения синтеза факторов свертывания крови, чем постепенно снижают скорость этого процесса. Помимо антикоагулянтного эффекта, эти препараты снижают тонус мускулатуры бронхов и кишечника, увеличивают проницаемость стенки сосудов, уменьшают содержание липидов в крови, угнетают реакцию взаимодействия антигена с антителом, стимулируют выведение из организма мочевой кислоты.
Показания и противопоказания к применению
Антикоагулянты непрямого действия применяются с целью профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий при следующих состояниях:
Противопоказаниями к использованию лекарственных средств данной группы являются:
Особенности действия и применения антикоагулянтов непрямого действия
В отличие от антикоагулянтов прямого действия, эффект от лекарственных средств данной группы проявляется не сразу, а по мере накапливания действующего вещества в органах и тканях, то есть медленно. Действуют они, напротив, более продолжительно. Быстрота, сила действия и степень кумуляции (накапливания) у различных препаратов этого класса варьируется.
Применяются исключительно внутрь, или перорально. Внутримышечно, внутривенно или подкожно использовать их нельзя.
Прекращать терапию антикоагулянтами непрямого действия следует не сразу, а постепенно – медленно уменьшая дозу и увеличивая время между приемами препарата (до 1 раза в день или даже через день). Резкая отмена лекарственного средства может повлечь за собой внезапное компенсаторное повышение в крови уровня протромбина, что вызовет тромбоз.
При передозировке препаратов данной группы или слишком продолжительном их применении они могут стать причиной , причем связано оно будет не только со снижением свертывающей способности крови, но и с повышением проницаемости стенки капилляров. Реже в данной ситуации развиваются кровотечения из полости рта и носоглотки, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мышцы и полость суставов, а также появляется – микро- или макрогематурия.
Чтобы избежать развития описанных выше осложнений, необходимо во время лечения антикоагулянтами непрямого действия внимательно следить за состоянием больного и лабораторными показателями свертываемости крови. Один раз в 2-3 дня, а в некоторых случаях и чаще, следует определять протромбиновое время и исследовать мочу на наличие в ней эритроцитов (гематурия, то есть наличие крови в моче, – один из первых признаков передозировки препарата). Для более полного контроля помимо содержания протромбина в крови следует определять и другие показатели: толерантность к гепарину, время рекальцификации, протромбиновый индекс, фибриноген плазмы, содержание протромбина 2-х-ступенчатым методом.
Не следует назначать одновременно с этими лекарственными средствами препараты группы салицилатов (в частности, ацетилсалициловую кислоту), поскольку они способствуют повышению концентрации свободного антикоагулянта в крови.
Препаратов группы антикоагулянтов непрямого действия на самом деле немного. Это неодикумарин, аценокумарол, варфарин и фениндион.
Рассмотрим каждый из них подробнее.
Неодикумарин (Пелентан, Тромбарин, Дикумарил)
При приеме внутрь всасывается относительно быстро, период полувыведения составляет 2,5 часа, выводится с мочой не в исходном виде, а в виде продуктов обмена.
Ожидаемый эффект от препарата начинает проявляться через 2-3 часа после его приема, достигает максимума в период 12-30 часов и продолжается еще двое суток после отмены препарата.
Применяется самостоятельно или же в дополнение к гепаринотерапии.
Форма выпуска – таблетки.
Дозируют согласно схемы, максимальная суточная доза – 0,9 г. Дозу подбирают в зависимости от показателей протромбинового времени.
Аценокумарол (Синкумар)
Хорошо всасывается при приеме внутрь. Оказывает кумулятивный эффект (то есть действует тогда, когда в тканях соберется достаточное его количество). Максимальный эффект наблюдается через 24-48 часов после начала лечения этим препаратом. После отмены его нормальный уровень протромбина определяется через 48-96 часов.
Форма выпуска – таблетки.
Принимают внутрь. В первый день рекомендованная доза составляет 8-16 мг, в дальнейшем дозировка препарата зависит от значений протромбина. Как правило, поддерживающая доза – 1-6 мг в сутки.
Возможна повышенная чувствительность организма больного к данному препарату. В случае появления аллергических реакций его необходимо отменить.
Фениндион (Фенилин)
Снижение свертывающей способности крови отмечается через 8-10 часов после приема препарата, достигает максимума примерно через сутки. Обладает выраженным кумулятивным эффектом.
Форма выпуска – таблетки.
Начальная доза составляет в первые 2 дня по 0,03-0,05 г трижды в сутки. Дальнейшие дозировки препарата подбираются индивидуально в зависимости от показателей крови: протромбиновый индекс не должен быть равен менее, чем 40-50%. Максимальная разовая доза – 0,05 г, суточная – 200 мг.
На фоне лечения фенилином возможно окрашивание кожи и изменение цвета мочи. В случае появления этих симптомов следует заменить фениндион другим антикоагулянтом.
Варфарин (Варфарин)
В желудочно-кишечном тракте всасывается полностью. Период полувыведения равен 40 часам. Антикоагулянтный эффект начинается через 3-5 дней после начала лечения и продолжается в течение 3-5 суток после отмены препарата.
Выпускается в таблетках.
Начинают лечение с 10 мг 1 раз в день, через 2 дня дозировку уменьшают в 1,5-2 раза – до 5-7,5 мг в сутки. Терапию проводят под контролем показателя крови МНО (международного нормализованного отношения). В отдельных клинических ситуациях, например, при подготовке к оперативному лечению, рекомендованные дозировки препарата варьируются и определяются индивидуально.
