Применение вазоактивных средств при головной боли. Агонисты серотониновых рецепторов

Владельцы патента RU 2332401:

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (I)

или к его тартратной соли. Изобретение также относится к применению и композиции, а также к способу ингибирования активации моноаминового рецептора, обратному агонисту, и к анти-дискинезийному агенту в комбинации с обратным агонистом. Технический результат - получение нового биологически активного соединения, обладающего активностью обратного агониста серотониновых рецепторов. 24 н. и 30 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 ил.

Данное изобретение относится к терапевтическому применению N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-(4-фторфенилметил)-N"-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида и родственных обратных агонистов 2А/2С рецептора для лечения различных нейродегенеративных заболеваний у человека, включая болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, деменция Леви и болезнь Альцгеймера. Конкретно, данные агенты улучшают двигательную функцию при болезни Паркинсона и болезни Хантингтона. Конкретно, N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-(4-фторфенилметил)-N"-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамид и родственные соединения могут применяться для контроля поведенческих и нейропсихиатрических проявлений, присутствующих при всех указанных заболеваниях. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие сочетание N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-(4-фторфенилметил)-N"-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида и существующих терапевтических агентов.

Уровень техники

Нейродегенеративные нарушения (НН) представляют собой группу заболеваний человека, которые имеют общий патофизиологический признак, прогрессивное разрушение отдельных популяций нейронов с течением времени. Эти нейродегенеративные заболевания включают без ограничения болезнь Альцгеймера и родственные деменции, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Леви и родственные нарушения движения, и атаксию Фридриха и родственные спинально-церебеллярные атаксии. Каждое из этих заболеваний имеет уникальные клинические аспекты, включая возраст наступления, время развития, неврологические признаки и симптомы, нейропсихиатрические симптомы и чувствительность к известным терапевтическим агентам. Кроме того, патофизиологическая основа каждого из этих заболеваний вызывается генетическими механизмами, уникальными для каждого заболевания.

Несмотря на значительный прогресс в разъяснении генетических причин, лежащих в основе указанных различных заболеваний, относительно мало известно о биохимических механизмах, которые вызывают селективную дегенерацию нейронов, общую для всех них. Кроме того, в большинстве этих заболеваний, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, были определены генетические факторы, которые вызывают редкие семейные формы этих заболеваний, но патофизиологический базис большинства спорадических причин еще неизвестен. По этой причине в настоящее время не существует никаких специфических терапевтических агентов, которые могут непосредственно модифицировать развитие заболевания. Вместо этого клиницисты применяют множество существующих агентов для получения симптоматического облегчения двигательных, познавательных и нейропсихиатрических проявлений, которые характеризуют эти заболевания. Ни один из существующих агентов не был создан и разработан специально для лечения пациентов с НН.

Среди различных неврологических симптомов, которые характеризуют НН, такие как аномалии двигательных функций, включая брадикинезии, дискинезии и хорею, и появление нейропсихиатрических симптомов, включая психоз, и аффективных симптомов, таких как тревога и депрессия, часто и тяжело нарушают функциональный статус пациента и качество жизни. К сожалению, большинство из существующих терапевтических агентов, включая нейролептики и антидепрессанты, часто обладают действием, плохо переносимым пациентами. Кроме того, доступные терапевтические агенты для болезни Паркинсона, включая L-допа и агонисты допамина, хотя и обычно эффективные, вызывают появление тяжелых, ограничивающих лечение побочных эффектов, которые в настоящее время трудноизлечимы фармакотерапевтически.

Множество факторов, связанные как с болезнью, так и с лекарствами, в первую очередь ответственны за ограниченную восприимчивость к этим агентам. Во-первых, пациенты с нейродегенеративными заболеваниями особенно чувствительны к большинству терапевтических агентов, которые преодолевают гематоэнцефалический барьер и взаимодействуют с нейронными мишенями, что и создает воздействие на побочные моторные или нейропсихиатрические симптомы. Например, атипичные нейролептики обычно хорошо переносятся здоровыми добровольцами, или пациентами с первичными психиатрическими заболеваниями, такими как шизофрения; где состояние мозга не характеризуется дегенерацией нейронов. Наоборот, если эти агенты вводить пациентам с болезнью Паркинсона или Хантингтона, они вызывают тяжелые, ограничивающие лечение побочные эффекты в двигательной функции, вызывают тяжелую седацию и могут ухудшить познавательную функцию. Прямое влияние характеристик потери нейронов при НН и адаптивные изменения, которые возникают вторично к первым, стоят в основе возникновения нейрохимического и/или нейрофизиологического состояния у пациентов с НН, которое вызывает такую чрезмерную чувствительность.

Во-вторых, известные механизмы действия указанных лекарственных средств, включая антагонизм к допаминовым рецепторам, не переносятся некоторыми пациентами, вторичными к определенным изменениям в определенной нейронной системе. Например, у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, наблюдается относительно селективная дегенерация восходящей допаминергической нейронной системы, и, как следствие, у них наблюдается дефицит центральной допаминовой нейротрансмиссии. Поэтому неудивительно, что лекарства, которые еще больше ослабляют допаминергическую нейротрансмиссию путем блокирования допаминовых рецепторов, плохо переносятся.

Наконец, практически все современные известные терапевтические агенты не имеют специфичности в механизмах действия. Нейролептики и антидепрессанты обладают множеством фармакологически родственных взаимодействий с критическими белками нейронов, включая главные рецепторы поверхности клеток, ионные каналы и транспортеры обратного захвата. Отсутствие специфичности мишени лекарственного средства вызывает множество побочных эффектов у пациентов, не страдающих НН, которые количественно и качественно хуже у пациентов, страдающих НН.

Данные наблюдения показали необходимость в разработке новых терапевтических агентов, которые специально разработаны не только для эффективного воздействия на эти определенные инвалидизирующие симптомы, но также переносятся конкретными пациентами, страдающими такими заболеваниями. Это может быть достигнуто улучшением селективности взаимодействия новых терапевтических агентов с мишенями лечения.

Конкретно, развитие агентов с новыми механизмами действия, которые позволяют при желании избежать известные "подводные камни" существующих агентов. Кроме того, улучшенная селективность позволяет избежать известных побочных эффектов, связанных с взаимодействием с не эффективными имеющимися лекарственными мишенями.

Краткое описание фигур.

На фиг.1 показаны графики активности агонистов D 2 и 5-НТ2А рецепторов терапевтических средств для лечения болезни Паркинсона, определенной с помощью физиологически предсказуемого клеточного in vivo исследования R-SAT. На фиг.1А показан график воздействия лекарства на D 2 рецепторы человека. На фиг. 1В показан график воздействия лекарства на серотониновые 2А рецепторы человека.

На фиг 2А показан график эффективности соединении формулы (I) в снижении локомоторных проявлений, вызванных МК-801, у крыс по сравнению с контрольной группой после подкожного введения в течение десяти (10) минут. На фиг.2В представлен график эффективности соединения формулы (I) в снижении локомоторных проявлений, вызванных МК-801, у крыс по сравнению с контрольной группой после перорального введения в течение тридцати (30) минут.

На фиг.3 показана столбиковая диаграмма, которая показывает три уровня дозирования соединения формулы (I) и действие каждой дозы на снижение дискинезии у приматов (модель).

На фиг.4 показано воздействие соединения формулы (I) на вызванную амфетамином гиперактивность у мышей, при применении в сочетании с различными дозами галоперидола.

Сущность изобретения

Описана композиция, содержащая соединение формулы (I):

и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах композиция также содержит дополнительный терапевтический агент. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический агент выбирают из леводопы (SINEMET™, SINEMET-CR™), бромокриптина (PARLODEL™), перголида (PERMAX™), сульфата эфенедрина (EPHEDRINE™), пемолина (CYLERT™), мазиндола (SANOREX™), d,l--метилфенетиламина (ADDERALL™), метилфенидата (RITALIN™), прамипексола (MIRAPEX™), модафинила (PROVIGIL™) и ропинирола (REQUIP™). В других вариантах, дополнительный терапевтический агент представляет собой анти-дискинезийный агент, выбранный из баклофена (Lioresal™), токсина ботулина (Botox™), клоназепама (Klonopin™) и диазепама (Valium™). В других вариантах, дополнительный терапевтический агент представляет собой антидистонийный, антимиоклонический или антитреморный агент, выбранный из баклофена (LIORESAL™), токсина ботулина (BOTOX™), клоназепама (KLONOPIN™) и диазепама (VALIUM™). В других вариантах дополнительный терапевтический агент представляет собой нейролептик с антагонизмом к допаминергическому рецептору. В другом варианте дополнительный терапевтический агент представляет собой нейролептик, выбранный из хлорпромазина (THORAZINE™), галоперидола (HALDOL™), молиндона (MOBAN™), тиоридазина (MELLARIL™), фенотиазина, бутирофенона, дифенилбутилпиперинда (пимозид), тиоксантинов (флуфентиксол), замещенных бензамидов (сульпирид), сертиндола, амисульприда, рисперидона, клозапина, оланзапина, зипразидона, арипипразола и их активных метаболитов (N-десметилклозапин, N-десметилоланзапин, 9-ОН-рисперидон).

Также описан способ лечения нейродегенеративных заболеваний, предусматривающий идентификацию пациента, страдающего нейродегенеративным заболеванием, и введение пациенту эффективного количества обратного агониста, селективного к рецептору серотонину; где снижается дискинезия, связанная с допаминергической терапией. В некоторых вариантах нейродегенеративным заболеванием является болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спинально-церебеллярная атрофия, синдром Туретта, атаксия Фридриха, болезнь Мачадо-Джозефа, деменция Леви, дистония, прогрессирующий супрануклеарный паралич или лобно-височная деменция. В одном варианте рецептором серотонина является 5НТ2А рецептор. В другом варианте рецептором серотонина является 5НТ2С рецептор. В некоторых вариантах обратный агонист связывается с 5НТ2А рецептором или 5НТ2С рецептором. В некоторых вариантах обратным агонистом является соединение формулы (I). Один из вариантов также включает введение допаминергического агента в сочетании с соединением формулы (I). В некоторых вариантах реагент повышает допаминергическое действие и его выбирают из группы, включающей леводопу, SINAMET™, SINAMETCR™, бромокриптин (RARLODEL™), перголид (PERMAX™), сульфат эфенедрина (EPHEDRINE™), пемолин (CYLERT™), мазиндол (SANOREX™), d,l--метилфенетиламин (ADDERALL™), метилфенидат (RITALIN™), прамипексол (MIRAPEX™), модафинил (PROVIGIL™) и ропинирол (REQUIP™).

Также описан способ лечения дискинезии, вызванной допаминергической терапией, предусматривающий идентификацию пациента, страдающего дискинезией, вызванной допаминергической терапией, и введение пациенту эффективного количества обратного агониста, селективного к рецептору серотонину; где снижается дискинезия, вызванная допаминергической терапией. В одном варианте рецептором серотонина является 5НТ2А рецептор. В другом варианте рецептором серотонина является 5НТ2С рецептор. В некоторых вариантах обратный агонист связывается с 5НТ2А рецептором или 5НТ2С рецептором. В некоторых вариантах, обратным агонистом является соединение формулы (I). Один из вариантов также включает введение антидискинезийного агента в сочетании с соединением формулы (I). В некоторых вариантах антидискинезийный агент выбирают из группы, включающей баклофен (LIORESAL™), токсин ботулина (BOTOX™), клоназепам (KLONOPIN™) и диазепам (VALIUM™). В некоторых вариантах пациент страдает нейродегенеративным заболеванием, которое выбирают из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спинально-церебеллярную атрофию, синдром Туретта, атаксию Фридриха, болезнь Мачадо-Джозефа, деменцию Леви, дистонию, прогрессирующий супрануклеарный паралич или лобно-височную деменцию.

Также описан способ лечения дистонии, миоклонуса или дрожания, вызванных допаминергической терапией, предусматривающий идентификацию пациента, страдающего дистонией, миоклонусом или дрожанием, вызванными допаминергической терапией, и введение пациенту эффективного количества обратного агониста, селективного к рецептору серотонину; где уменьшается дистония, миоклонус или дрожание, вызванные допаминергической терапией. В одном варианте рецептором серотонина является 5НТ2А рецептор. В другом варианте, рецептором серотонина является 5НТ2С рецептор. В некоторых вариантах обратный агонист связывается с 5НТ2А рецептором или 5НТ2С рецептором. В некоторых вариантах обратным агонистом является соединение формулы (I). Один из вариантов также включает введение антидистонического, антимиоклонального или антитреморного агента в сочетании с соединением формулы (I). В некоторых вариантах антидистонический, антимиоклональный или антитреморный агент выбирают из группы, включающей баклофен (LIORESAL™), токсин ботулина (BOTOX™), клоназепам (KLONOPIN™) и диазепам (VALIUM™).

Также описан способ лечения психоза, вызванного допаминергической терапией, предусматривающий идентификацию пациента, страдающего психозом, вызванным допаминергической терапией, и введение пациенту эффективного количества обратного агониста, селективного к рецептору серотонину; где снижается психоз, вызванный допаминергической терапией. В одном варианте рецептором серотонина является 5НТ2А рецептор. В другом варианте рецептором серотонина является 5НТ2С рецептор. В некоторых вариантах обратный агонист связывается с 5НТ2А рецептором или 5НТ2С рецептором. В некоторых вариантах, обратным агонистом является соединение формулы (I). Один из вариантов также включает введение нейролептического агента в сочетании с соединением формулы (I). В некоторых вариантах нейролептический агент выбирают из группы, включающей хлорпромазин (THORAZINE™), галоперидол (HALDOL™), молиндон (MOBAN™), тиоридазин (MELLARIL™), фенотиазин, бутирофенон, дифенилбутилпиперинд (пимозид), тиоксантины (флуфентиксол), замещенные бензамиды (сульпирид), сертиндол, амисульприд, рисперидон, клозапин, оланзапин, зипразидон, арипипразол и их активные метаболиты (N-десметилклозапин, N-десметилоланзапин, 9-ОН-рисперидон). В некоторых вариантах пациент страдает нейродегенеративным заболеванием, которое выбирают из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спинально-церебеллярную атрофию, синдром Туретта, атаксию Фридриха, болезнь Мачадо-Джозефа, деменцию Леви, дистонию, прогрессирующий супрануклеарный паралич или лобно-височную деменцию.

Также описан способ лечения нейропсихиатрических заболеваний, предусматривающий идентификацию пациента, страдающего нейропсихиатрическим заболеванием; и введение пациенту эффективного количества обратного агониста, селективного к рецептору серотонину. В некоторых вариантах нейропсихиатрическое заболевание выбирают из группы, включающей шизофрению, шизоаффективные нарушения, манию, нарушения поведения, связанные со слабоумием и психотической депрессией. В одном варианте рецептором серотонина является 5НТ2А рецептор. В другом варианте рецептором серотонина является 5НТ2С рецептор. В некоторых вариантах обратный агонист связывается с 5НТ2А рецептором или 5НТ2С рецептором. В некоторых вариантах обратным агонистом является соединение формулы (I). Один из вариантов также включает введение нейролептического агента в сочетании с обратным агонистом, где нейролептический агент выбирают из группы, включающей хлорпромазин (THORAZINE™), галоперидол (HALDOL™), молиндон (MOBAN™), тиоридазин (MELLARIL™), фенотиазин, бутирофенон, дифенилбутилпиперинд (пимозид), тиоксантины (флуфентиксол), замещенные бензамиды (сульпирид), сертиндол, амисульприд, рисперидон, клозапин, оланзапин, зипразидон, арипипразол и их активные метаболиты (N-десметилклозапин, N-десметилоланзапин, 9-ОН-рисперидон).

Также описано соединение, имеющее структуру формулы (I)

Также описан способ ингибирования активности моноаминового рецептора, предусматривающий взаимодействие моноаминового рецептора или системы, содержащей моноаминовый рецептор, с количеством соединения формулы (I), которое является эффективным для ингибирования активности моноаминового рецептора. В некоторых вариантах моноаминовым рецептором является рецептор серотонина. В одном из вариантов рецептором серотонина является 5-НТ2А подкласс. В некоторых вариантах рецептор серотонина находится в центральной нервной системе. В некоторых вариантах рецептор серотонина находится в периферической нервной системе. В некоторых вариантах рецептор серотонина находится в клетках крови или тромбоцитах. В некоторых вариантах рецептор серотонина мутирован или модифицирован. В некоторых вариантах активность представляет собой сигнальную активность. В некоторых вариантах активность является конститутивной. В некоторых вариантах активность связана с активацией рецептора серотонина.

Также описан способ ингибирования активации моноаминового рецептора, предусматривающий взаимодействие моноаминового рецептора или системы, содержащей моноаминовый рецептор, с таким количеством соединения формулы (I), которое является эффективным для ингибирования активации моноаминового рецептора. В некоторых вариантах активация происходит с помощью агонистического агента. В некоторых вариантах агонистический агент является экзогенным. В некоторых вариантах агонистический агент является эндогенным. В некоторых вариантах активация является конститутивной. В некоторых вариантах моноаминовым рецептором является рецептор серотонина. В одном из вариантов рецептором серотонина является 5-НТ2А подкласс. В некоторых вариантах рецептор серотонина находится в центральной нервной системе. В некоторых вариантах рецептор серотонина находится в периферической нервной системе. В некоторых вариантах рецептор серотонина находится в клетках крови или тромбоцитах. В некоторых вариантах рецептор серотонина мутирован или модифицирован.

Также описан способ лечения болезненного состояния, связанного с моноаминовым рецептором, предусматривающий введение пациенту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В некоторых вариантах болезненное состояние выбирают из группы, включающей шизофрению, психоз, мигрень, гипертензию, тромбоз, спазм сосудов, ишемию, депрессию, тревогу, нарушения сна и нарушения аппетита. В некоторых вариантах болезненное состояние связано с дисфункцией моноаминового рецептора. В некоторых вариантах болезненное состояние связано с активацией моноаминового рецептора. В некоторых вариантах болезненное состояние связано с повышенной активностью моноаминового рецептора. В некоторых вариантах моноаминовым рецептором является рецептор серотонина. В одном из вариантов рецептором серотонина является 5-НТ2А подкласс. В некоторых вариантах рецептор серотонина находится в центральной нервной системе. В некоторых вариантах рецептор серотонина находится в периферической нервной системе. В некоторых вариантах рецептор серотонина находится в клетках крови или тромбоцитах. В некоторых вариантах рецептор серотонина мутирован или модифицирован.

Также описан способ лечения шизофрении, предусматривающий введение пациенту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Также описан способ лечения мигрени, предусматривающий введение пациенту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Также описан способ лечения психоза, предусматривающий введение пациенту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Также описан способ идентификации генетического полиморфизма, предрасполагающего пациента к реакции на соединение формулы (I), предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества указанного соединения; определение реакции указанного пациента на указанное соединение, тем самым, идентифицируя чувствительных пациентов, имеющих улучшенное болезненное состояние, связанное с моноаминовым рецептором; и идентифицируя генетический полиморфизм у чувствительного пациента, где генетический полиморфизм предрасполагает пациента к чувствительности к указанному соединению. В некоторых вариантах улучшенное болезненное состояние связано с 5-НТ классом или 5-НТ2А подклассом моноаминергических рецепторов.

Также описан способ идентификации пациента, подходящего для лечения соединением по п.48, предусматривающий определение присутствия полиморфизма у пациента, где полиморфизм предрасполагает пациента к чувствительности к соединению и где присутствие полиморфизма указывает на то, что пациент подходит для лечения соединением формулы (I).

Подробное описание предпочтительных вариантов

Определения

В целях данного изобретения следующие определения в их полном смысле применяются для определения технических терминов, а также, в их полном смысле, применяются для определения объема данного изобретения, для которого испрашивается защита в формуле изобретения.

"Конститутивная активность" определяется как повышенная основная активность рецептора, которая не зависит от присутствия агониста. Конститутивная активность рецептора может быть определена с применением множества различных методов, включая клеточные (например, мембранные) препараты (см., например, Barr & Manning, J. Biol. Chem. 272:32979-87 (1997)), очищенные восстановленные рецепторы с или без связанного G-белка в фосфолипидных везикулах (Cerion et al., Biochemistry 23:4519-25 (1984)) и функциональные клеточные исследования (заявка на патент США № 60/103317) или любой другой метод, известный в данной области техники.

"Агонист" определяется как соединение, которое повышает основную активность рецептора при контакте с рецептором.

"Антагонист" определяется как соединение, которое конкурирует с агонистом или обратным агонистом в связывании с рецептором, тем самым блокируя действие агониста или обратного агониста на рецептор. Однако антагонист (также известный как "нейтральный" антагонист) не оказывает воздействия на конститутивную активность рецептора.

"Обратный агонист" определяется как соединение, которое снижает основную активность рецептора (т.е. сигнал, опосредованный рецептором). Такие соединения также известны как отрицательные антагонисты. Обратный агонист представляет собой лиганд для рецептора, который заставляет рецептор принимать неактивное состояние относительно основного состояния, имеющего место при отсутствии какого-либо лиганда. Таким образом, в то время как антагонист может ингибировать активность агониста, обратный агонист представляет собой лиганд, который может изменять конформацию рецептора в отсутствие агониста. Концепция обратного агониста изложена в Bond et al., Nature 374:272 (1995). Более конкретно, в Bond et al. выдвинуто предположение, что не содержащий лигандов 2-адренорецептор существует в равновесии между неактивной конформацией и спонтанно активной конформацией. Агонисты предложены для стабилизации рецептора в активной конформации. Наоборот, полагают, что обратные агонисты стабилизируют неактивную конформацию рецептора. Таким образом, в то время как антагонист проявляет свою активность посредством ингибирования агониста, обратный агонист может дополнительно проявлять активность в отсутствие агониста путем ингибирования спонтанного превращения, не содержащего лиганд рецептора в активную конформацию.

"5-НТ2А рецептор" определяется как рецептор, имеющий активность, соответствующую активности подтипа рецептора серотонина человека, который характеризуется через молекулярное клонирование и фармакологию, как описано у Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm . 181:1469-78; и Julius et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:928-932.

Термин "пациент" относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

"Селективное" определено как свойство соединения, где количество соединения является достаточным для получения желаемой реакции от определенного типа, подтипа, класса или подкласса рецептора, при этом незначительно или вообще не влияя на активность других типов рецептора. Например, селективное соединение может оказывать, по крайней мере, 10-кратное действие на активность желаемого рецептора по сравнению с рецепторами других типов. В некоторых случаях селективное соединение может оказывать, по крайней мере, 20-кратное действие на активность желаемого рецептора по сравнению с другими типами рецептора, или, по крайней мере, 50-кратное действие, или, по крайней мере, 100-кратное действие, или, по крайней мере, 1000-кратное действие или, по крайней мере, 10000-кратное действие, или, по крайней мере, 100000-кратное действие или более чем 100000-кратное действие. "Селективность" или "селективный" применительно к обратному агонисту означает свойство соединения в соответствии с данным изобретением, где количество соединения, которое эффективно, обратно агонизирует 5-НТ2А рецептор, тем самым снижая его активность, оказывает незначительное или вообще не оказывает агонистического или антагонистического действия на другие, родственные или не родственные рецепторы. В частности, в одном варианте, было неожиданно обнаружено, что соединение не вступает в значительное взаимодействие с другими рецепторами серотонина (5-НТ 1А, 1В, 1D, 1Е, 1F, 2В, 2С, 4А, 6 и 7) в концентрациях, при которых передача сигналов 5-НТ2А рецепторов сильно или полностью ингибируется. В одном варианте, соединение также является селективным к другим моноаминсвязывающим рецепторам, таким как допаминергические, гистаминергические, адренергические и мускариновые рецепторы. Соединения, которые являются высоко селективными к 5-НТ2А рецепторам, могут оказывать благоприятное действие при лечении психоза, шизофрении или подобных нейропсихиатрических заболеваний, при этом не оказывая неблагоприятного действия, присущего лекарственным средствам, в настоящее время применяемым для этих целей.

Некоторые из описанных здесь вариантов относятся к обратным агонистам 2А или 2С рецепторов сеторонина, включая композиции и методы лечения определенных побочных эффектов, вызываемых или обостренных терапией с применением допаминергических агентов, которая обычно применяется для лечения нейродегенеративных заболеваний. Например, описанные здесь соединения могут применяться для снижения дискинезии и психоза, связанных с допаминергической терапией, применяемой при лечении болезни Паркинсона, нейродегенеративного заболевания. Согласно одному из вариантов, представлено соединение N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-(4-фторфенилметил)-N"-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамид, имеющее структуру формулы (I):

Один из вариантов относится к композиции, включающей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Композиция также может содержать другие соединения, такие как соединения для лечения дискинезии, дистонии или психоза.

Согласно одному из вариантов тартрат N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-(4-фторфенилметил)-N"-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида является мощным, селективным, перорально биодоступным обратным агонистом 5-НТ2А рецептора. Соединение формулы (I) также оказывает меньшее действие как обратный агонист 5-НТ2С рецептора и не оказывает существенного действия на остальные подтипы моноаминергических рецепторов. Что наиболее заметно, соединение формулы (I) не оказывает действия на подтипы рецептора допамина. (См. заявку на патент США № 09/800096). Экстенсивные поведенческие фармакологические профили соединения формулы (I), включая предклинические модели нейролептического и антидискинезийного действия лекарственного средства, поддерживают терапевтическое применение при болезни Паркинсона и родственных нейродегенеративных заболеваний человека.

Болезнь Паркинсона (PD) является общеизвестным и прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием. Современные оценки показывают, что почти 900000 человек в США имеют PD и что распространенность заболевания увеличивается при старении населения США. Агонисты рецептора допамина применяют для облегчения симптомов PD, таких как двигательная дисфункция. К сожалению, длительное применение таких допаминергических агентов вызывает, с течением времени, нейропсихиатрические (психоз) и проблемные двигательные (дискинезия) побочные эффекты у 30-80% пациентов, соответственно.

Нейролептики и антагонисты рецептора допамина могут быть эффективными для ослабления таких побочных эффектов. К сожалению, большинство этих соединений значительно ухудшают двигательную функцию у пациентов с PD, вторичную к их гипо-допаминергическому состоянию. Биохимические и фармакологические данные подтверждают гипотезу, что потенцирование серотонинергической нейротрансмиссии может быть патофизиологически связано с развитием дискинезии и психоза у таких пациентов. Не претендуя на теорию, описанные здесь соединения выбирают для использования взаимодействия серотонинергической активности и отрицательных побочных эффектов, связанных с допаминергической терапией.

L-допа представляет собой типовое допаминергическое соединение, применяемое для лечения PD. Было показано, что L-допа повышает центральное выделение серотонина, оборот и концентрацию метаболитов в мозге грызунов. Агонисты рецептора допамина прямого действия, такие как перголид, обладают, в дополнение к их свойству агониста рецептора допамина, мощным агонистическим действием на рецепторы серотонина 2А (5-НТ2А) и 2С (5-НТ2С), как показано в различных in vitro фармакологических исследованиях.

В одном из вариантов соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для лечения многих побочных эффектов, которые вызываются допаминергической терапией. Например, соединения в соответствии с данным изобретением также применяют для лечения дискинезии или психоза, вызванных или ухудшенных, в качестве побочного эффекта, другими терапевтическими агентами, такими как L-допа. В одном из вариантов соединение предпочтительно применяют для лечения дискинезии или психоза, связанного с лечением L-допа.

Соединения могут применяться для лечения существующей дискинезии или психоза, или могут применяться в профилактических целях, когда, например, считается необходимым начать лечение L-допа, и существуют опасения развития дискинезии или психоза.

Соединения могут применяться для лечения дискинезии или психоза в виде монотерапии, или в сочетании с лекарственными средствами для профилактики, или лечения побочных эффектов в виде дискинезии или психоза, вызываемых лекарственными средствами, или, альтернативно, соединения могут даваться в сочетании с другими соединениями, которые также снижают дискинезию.

В некоторых вариантах соединения в соответствии с данным изобретением могут быть оставлены в композиции для введения пациентам при необходимости такового. Соответствующие соединения могут иметь множество форм в зависимости от метода применения композиции. Например, композиция может быть в виде порошка, таблеток, капсул, жидкости, мази, крема, геля, гидрогеля, аэрозоля, спрея, мицеллы, липосомы или любой другой фармацевтически приемлемой формы. Специалист в данной области техники легко поймет, что подходящий носитель для применения с соединениями в соответствии с данным изобретением, должен быть выбран из тех, которые хорошо переносятся пациентом, которому вводят композицию. Носитель также должен обладать способностью легко доставлять соединения к соответствующим целевым рецепторам. Например, специалист в данной области техники может проконсультироваться в Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , by Ansel, et al., Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 7-е издание (1999) или в подобных источниках с руководством по таким композициям.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться множеством способов. Например, при системном введении соединения в соответствии с данным изобретением могут иметь композицию, которая может вводиться перорально в виде таблеток, капсул или жидкости. Альтернативно, композиция может вводиться инъекцией в кровь. Инъекции могут быть внутривенными (болюс или инфузия) или подкожными (болюс или инфузия). Соединения в соответствии с данным изобретением также могут вводиться центрально интрацеребральным, интрацеребровентрикулярным или интратекальным способом.

Соединения также могут применяться в устройстве с замедленным выделением. Такие устройства могут, например, вводиться под кожу, и соединение может выделяться в течение недель или месяцев. Такие устройства могут быть особенно полезными для пациентов с долговременной дискинезией, таких как пациенты, получающие длительную терапию L-допа для лечения PD. Устройства особенно предпочтительны, если применяют соединение, которое обычно требует частого введения (например, частые инъекции).

Понятно, что требуемое количество соединения определяется биологической активностью и биодоступностью, которые, в свою очередь, зависят от способа введения, физико-химических свойств применяемого соединения и того, применяется ли соединение в виде монотерапии или сочетанной терапии. На частоту введения также влияют указанные выше факторы и, особенно, период полувыведения соединения в лечимом пациенте.

Специалист в данной области техники поймет, что определенные формулировки композиций и точные терапевтические режимы (такие как ежедневная доза соединения и частота введения) могут быть определены известными методами. Такие методы обычно применяют в фармацевтической промышленности, включая in vivo эксперименты и клинические исследования.

В общем, ежедневная доза составляет от 0,01 мкг/кг массы тела до 1,0 г/кг массы тела обратного агониста рецептора серотонина 2А/2С при применении методов, представленных в данном описании. В одном варианте ежедневная доза составляет от 0,01 мг/кг массы тела до 100 мг/кг массы тела, или любого количества, кратного миллиграмму или половине миллиграмма в пределах этого интервала, например, 1,5, 2, 2,5, и т.д.

Ежедневные дозы могут даваться единожды (например, ежедневная таблетка для перорального введения или одна инъекция в день). Альтернативно, применяемое соединение может обуславливать введение два или более раз в день, в зависимости от кинетики лекарственного средства, связанной с конкретным пациентом. Альтернативно, может применяться устройство для медленного выделения для получения оптимального дозирования без необходимости многократного введения дозы Biochemical Evidence .

Краеугольным камнем современного фармакологического вмешательства в PD остается терапия на основе L-допа. L-допа легко преодолевает гематоэнцефалический барьер, поглощается нейронами и претерпевает быстрое ферментное превращение в допамин благодаря активности L-ароматической кислоты декарбоксилазы (LAAD) в допаминергических нейронах. Увеличенная доступность и выделение допамина из таких нейронов ведет непосредственно к повышенной допаминергической нейротрансмиссии и клинической эффективности при реверсировании двигательных эффектов гипо-допаминергического состояния, имеющегося при PD. Однако L-допа не имеет специфичности к допаминергическим системам, и LAAD в значительной степени экспрессируется в мозге. Ранние биохимические исследования мозга крыс показали, что L-допа значительно снижает центральные серотонинергические запасы и повышает концентрацию принципиального метаболита серотонина 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) . Гистохимические методы показали, что L-допа аккумулируется в серотонинергических нейронах, и эксперименты с выделением нейротрансмиттеров показали, что L-допа заметно повышает выделение как допамина, так и серотонина, что выделение серотонина зависит от активности LAAD и что оно не устраняется селективным разрушением допаминергических нейронов . Эти наблюдения позволят предположить, что введение L-допа пациентам с PD дает значительное повышение выделения центрального серотонина, усиление серотонинергической нейротрансмиссии. Наконец, посмертный биохимический анализ пациентов с PD, у которых развился психоз, по сравнению с контрольной группой, у которой не развились нейропсихиатрические нарушения, показал, что пациенты с психозом имеют значительно повышенные уровни серотонина и 5-HIAA во множестве корковых и подкорковых структур, наиболее значительными из которых являются различные мезенцефальные ядра, включая красные ядра .

Серотонин или 5-гидрокситриптомин (5-НТ) играет значительную роль в функционировании тела млекопитающих. В центральной нервной системе 5-НТ является важным нейротрансмиттером и нейромодулятором, который вовлечен в такие различные модели поведения и реакции, как сон, еда, движение, восприятие боли, обучение и память, половое поведение, контроль температуры тела и кровяное давление. В позвоночнике серотонин играет важную роль в контроле систем центростремительных периферийных ноцицепторов (Moulignier, Rev. Neurol . 150:3-15, (1994)). Периферийные функции в сердечно-сосудистой, гематологической и желудочно-кишечной системах также приписываются 5-НТ. Было обнаружено, что 5-НТ опосредует множество сократительных, секреторных и электрофизиологических функций, включая сокращение сосудистой и не сосудистой гладкой мускулатуры и агрегацию тромбоцитов (Fuller, Biology of Serotonergic Transmission , 1982; Botillin, Serotonin In Mental Abnormalities 1:316 (1978); Barchas, et al., Serotonin and Behavior , (1973)). Подтип рецептора 5-НТ2А (также называемый подклассом) широко и отдельно экспрессируется в мозге человека, включая многие корковые, каемчатые области и область переднего мозга, которые, предположительно, вовлечены в модулирование высоких познавательных и эмоциональных функций. Этот подтип рецептора также экспрессируется в зрелых тромбоцитах, где он опосредует, частично, агрегацию тромбоцитов, одну из начальных стадий развития тромбоза сосудов.

Учитывая широкое распространение серотонина в теле, понятно, что существует значительная потребность в лекарственных средствах, которые влияют на существующие серотонинергические системы (Gershon et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine , 246 (1989); Saxena, et al., J. Cardiovascular Pharmacol . 15: Supp. 7 (1990)). Рецепторы серотонина являются членами большого семейства генов человека, связывающих мембраны белков, которые действуют как преобразователи межклеточных коммуникаций. Они существуют на поверхности различных типов клеток, включая нейроны и тромбоциты, где, при их активации либо серотонином эндогенного лиганда, либо экзогенно-вводимыми лекарственными средствами, они изменяют свою конформационную структуру и последовательно взаимодействуют с нисходящими медиаторами клеточной передачи сигналов. Многие из этих рецепторов, включая 5-НТ2А подкласс, являются G-белковыми сопряженными рецепторами (GPCR), которые подают сигнал путем активации гуанин нуклеотид связывающих белков (G-белков), что дает генерацию или ингибирование молекул вторичных мессенджеров, таких как циклическая АМФ, фосфаты инозитола и диацилглицерин. Такие вторичные мессенджеры затем модулируют функцию различных внутриклеточных ферментов, включая киназы и ионные каналы, которые, в конце концов, воздействуют на возбудимость и функции клеток.

По крайней мере, 15 генетически различных подтипов рецептора 5-НТ были идентифицированы и определены к одному из семи семейств (5-НТ1-7). Каждый подтип имеет уникальное распределение, предпочтение к различным лигандам и функциональные корреляты. Серотонин может быть важным компонентом в различных типах патологических состояний, таких как определенные психиатрические нарушения (депрессия, агрессия, приступы паники, навязчивые маниакальные нарушения, психоз, шизофрения, тенденция к суициду), определенные нейродегенеративные нарушения (слабоумие Альцгеймера, паркинсонизм, хорея Хантингтона), анорексия, булимия, нарушения, связанные с алкоголизмом, сердечно-сосудистые приступы и мигрень (Meltzer, Neuropsychopharmacology , 21:106S-115S (1999); Barnes & Sharp, Neuropharmacology , 38:1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev ., 14:35 (1990)). Недавние доказательства убедительно доказали участие подтипа 5-НТ2 рецептора в этиологии таких медицинских состояний, как гипертензия, тромбоз, мигрень, спазм сосудов, ишемия, депрессия, тревога, психоз, шизофрения, нарушения сна и аппетита.

Шизофрения является наиболее разрушительным нейропсихиатрическим заболеванием, которое поражает приблизительно 1% населения. Было определено, что общие финансовые затраты на диагностику, лечение и потеря социальной производительности у людей, пораженных этим заболеванием, превышает 2% от валового национального продукта (ВНП) Соединенных Штатов. Современное лечение в первую очередь включает фармакотерапию с применением класса лекарственных средств, известных как нейролептики. Нейролептики эффективны для улучшения положительных симптомов (например, галлюцинаций и маний), но они часто не улучшают отрицательные симптомы (например, социальные и эмоциональные абстиненции, апатию и затрудненную речь).

В настоящее время для лечения психотических симптомов предписаны девять основных классов нейролептиков. Применение этих соединений ограничено, однако, их побочными эффектами. Практически все "типовые" соединения или соединения прошлого поколения оказывают значительное негативное влияние на двигательные функции человека. Такие "экстрапирамидальные" побочные эффекты, названные так из-за влияния на модуляторные системы движения человека, могут быть как острыми (например, дистонические реакции, потенциально угрожающие жизни, но редко являющиеся злокачественными нейролептическими симптомами) и хроническими (например, акатизии, дрожание и поздняя дискинезия). Поэтому усилия в разработке лекарственных средств сфокусированы на новых "нетиповых" агентах, не имеющих таких побочных эффектов.

Было показано, что нейролептические лекарства взаимодействуют с большим количеством центральных моноаминергических рецепторов нейротрансмиттера, включая допаминергические, серотонинергические, адренергические мускариновые и гистаминергические рецепторы. Похоже, что терапевтические и побочные эффекты таких лекарств опосредованы различными подтипами рецепторов. Высокая степень генетической и фармакологической гомологии между этими подтипами рецепторов затрудняет развитие подтип-селективных соединений, а также определение нормальной физиологической или патофизиологической роли любого конкретного подтипа рецептора. Таким образом, существует необходимость в развитии лекарственных средств, которые являются селективными для конкретных классов и подклассов рецепторов среди моноаминергических рецепторов нейротрансмиттера.

Преобладающая теория механизма действия нейролептических лекарственных средств включает антагонизм к рецепторам допамина D2. К сожалению похоже, что антагонизм к рецепторам допамина D2 также опосредует экстрапирамидальные побочные эффекты. Антагонизм к 5-НТ2А представляет собой альтернативный молекулярных механизм для лекарственных средств с нейролептическим действием, возможно через антагонизм к усиленной или преувеличенной трансдукции сигнала через серотонинергические системы. Антагонисты 5-НТ2А, поэтому, являются хорошими кандидатами для лечения психоза без экстрапирамидальных побочных эффектов.

Традиционно предполагают, что эти рецепторы существуют в неподвижном состоянии, если они не активированы связыванием агониста (лекарственного средства, которое активирует рецептор). В настоящее время принимается во внимание, что многие, если не большинство, GPCR моноаминовые рецепторы, включая рецепторы серотонина, могут существовать в частично активированном состоянии при отсутствии их эндогенных агонистов. Такая повышенная основная активность (конститутивная активность) может быть ингибирована соединениями, называемыми обратными агонистами. Как агонисты, так и обратные агонисты оказывают существенное действие на рецептор, в котором они одни могут активировать или инактивировать эти молекулы, соответственно. Наоборот, классические или нейтральные антагонисты конкурируют с агонистами и обратными агонистами за доступ к рецептору, но не обладают существенной способностью ингибировать повышенную основную или конститутивную активность реакции рецепторов.

Авторы данного изобретения разъяснили важный аспект функции 5-НТ2А рецептора, применяя методику выбора и амплификации рецепторов (патент США 5707798, 1998; Chem. Abstr . 128:111548 (1998) и приведенные здесь ссылки) к исследованиям 5-НТ2 подкласса рецепторов серотонина. R-SAT представляет собой фенотипное исследование функции рецептора, которое включает гетерологическую экспрессию рецепторов в фибробластах млекопитающих. Применяя эту методику, авторы данного изобретения продемонстрировали, что природные 5-НТ2А рецепторы обладают значительным или агонист-независимым действием на рецептор (заявка на патент США № 60/103317). Более того, при непосредственном тестировании большого количества медицинских соединений центрального действия с известной клинической активностью при нейропсихиатрических заболеваниях, было определено, что все соединения с нейролептическим действием имеют общие молекулярные характеристики. Практически все такие соединения, которые применяются психиатрами для лечения психоза, являются мощными обратными агонистами 5-НТ2А. Эта уникальная клинико-фармакологическая корреляция на одном подтипе рецептора является неоспоримым свидетельством того, что обратный агонизм 5-НТ2А рецептора представляет собой молекулярный механизм с нейролептическим действием на человека.

Подробное фармакологическое описание большого количества нейролептических соединений показало, что они обладают широким спектром действия на множество родственных подтипов рецепторов. Большинство из этих соединений обладают агонистическим, конкурентным антагонистическим или обратным агонистическим действием на множество подтипов моноаминергических рецепторов, включая серотонинергические, допаминергические, адренергические, мускариновые и гистаминергические рецепторы. Такой широкий спектр действия ответственен за седативные, гипотензивные и двигательные побочные эффекты этих соединений. Поэтому будет большим преимуществом разработать соединения, которые являются селективными обратными агонистами 5-НТ2А рецептора и которые оказывают незначительное или вообще не оказывают действия на другие подтипы моноаминовых рецепторов, особенно рецепторы допамина D2. Такие соединения могут применяться в лечении заболеваний человека (например, в качестве нейролептиков) и не оказывают побочные эффекты, присущие не селективному взаимодействию с рецептором.

Соединение формулы (I) оказывает действие на моноаминовые рецепторы, особенно рецепторы серотонина. В одном варианте, соединение действует как обратный агонист на 5-НТ2А рецептор. Таким образом, эксперименты, проведенные на клетках, кратковременно экспрессирующих человеческий фенотип указанного рецептора, показали, что соединение формулы (I) ослабляет подачу сигналов такими рецепторами при отсутствии дополнительных лигандов, действующих на рецептор. Таким образом было обнаружено, что соединение обладает значительной действием на этот рецептор и способно облегчать основную, не стимулированную агонистом, значительную сигнальную реакцию, которую показывает 5-НТ2А рецептор. Вывод о том, что соединение формулы (I) является обратным агонистом, также показывает, что соединение обладает способностью к антагонизму активирования 5-НТ2А рецепторов, которое опосредовано лигандами эндогенных агонистов или экзогенных синтетических агонистов.

В одном варианте, соединение формулы (I) показывает относительно высокую степень селективности по отношению к 5-НТ2А подтипу рецепторов серотонина относительно других подтипов семейства рецепторов серотонина (5-НТ), а также относительно других рецепторов, особенно моноаминергических сопряженных с G-белком рецепторов, таких как рецептор допамина.

Поэтому соединения формулы (I) могут применяться для лечения или облегчения симптомов болезненных состояний, связанных с ухудшенной функцией, в частности, повышенных уровней активности, особенно 5-НТ2А рецепторов, независимо от того, связана ли эта функция с неподходящими уровнями стимулирования рецептора или фенотипными аберрациями.

Ранее были выдвинуты гипотезы о том, что определенные нейропсихологические заболевания могут вызываться измененными уровнями конститутивной активности моноаминовых рецепторов. Такая конститутивная активность может быть модифицирована при контакте с релевантным рецептором через синтетический обратный агонист. При прямом тестировании большого количества медицинских соединений центрального действия с известной клинической активностью при нейропсихиатрических заболеваниях, было определено, что все соединения с нейролептическим действием имеют общие молекулярные свойства. Было обнаружено, что практически все такие соединения, которые применяются психиатрами для лечения психоза, являются мощными обратными агонистами 5-НТ2А. Такая корреляция является неоспоримым свидетельством того, что обратный агонизм 5-НТ2А рецептора представляет собой молекулярный механизм с нейролептическим действием на человека.

Подробное фармакологическое описание большого количества нейролептических соединений показало, что они обладают широким спектром действия на множество родственных подтипов рецепторов. Большинство из этих соединений обладают агонистическим, конкурентным антагонистическим или обратным агонистическим действием на множество подтипов моноаминергических рецепторов, включая серотонинергические, допаминергические, адренергические, мускариновые и гистаминергические рецепторы. Такой широкий спектр действия ответственен за седативные, гипотензивные и двигательные побочные эффекты этих соединений. В одном варианте соединение формулы (I) действует, например, как новый нейролептик, но оказывает незначительные или менее тяжелые побочные эффекты по сравнению с существующими соединениями.

В одном варианте представлен способ ингибирования активности моноаминового рецептора. Этот способ включает взаимодействие моноаминового рецептора или системы, содержащей моноаминовый рецептор, с эффективным количеством соединения формулы (I). В одном варианте моноаминовым рецептором является рецептор серотонина. В одном варианте соединение является селективным к подклассу рецептора 5-НТ2А. В другом варианте соединение оказывает незначительное или не оказывает действия на другие типы рецепторов, включая другие серотонинергические рецепторы, более предпочтительно, моноаминергические, сопряженные с G-белком рецепторы, такие как допаминергические рецепторы.

Система также может представлять собой in vivo или in vitro экспериментальную модель, такую как система модели культуры клеток, которые экспрессируют монаминовый рецептор не содержащего клеток экстракта, который содержит моноаминовый рецептор или очищенный рецептор. Не ограничивающие примеры таких систем включают культивированные клетки тканей, которые экспрессируют рецептор, или их экстракты или лизаты. Клетки, применяемые в данном способе, включают любые клетки, способные опосредовать трансдукцию сигнала через моноаминовые рецепторы, особенно 5-НТ2А рецептор, либо через эндогенную экспрессию этого рецептора (например, определенные типы линий нейронных клеток, например, естественным образом экспрессирующие 5-НТ2А рецептор), или последовательную трансфекцию клеток с плазмидами, содержащими ген рецептора. Такие клетки обычно являются клетками млекопитающих (или другими эукариотными клетками, такими как клетки насекомых или ооциты Xenopus), так как клетки низших организмов обычно не имеют соответствующие пути трансдукции сигналов для целей данного изобретения. Примеры подходящих клеток включают: линии клеток фибробластов мышей NIH 3T3 (ATCC CRL 1658), которые реагируют на трансфекцированные 5-НТ2А рецепторы стимулированием роста; клетки RAT 1 (Pace et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7031-35 (1991)); и клетки слизистой (Vallar et al., Nature 330:556-58 (1987). Другие подходящие в соответствии с данным изобретением клетки млекопитающих включают клетки HEK 293, клетки СНО и клетки COS.

В одном из вариантов данного изобретения представлен способ ингибирования активности природного, мутированного или модифицированного моноаминового рецептора. Также представлены наборы для его осуществления. В одном варианте активность рецептора представляет собой сигнальную активность. В другом варианте активность рецептора представляет собой конститутивную основную активность рецептора.

В одном варианте активность рецептора представляет собой реакцию, такую как сигнальная реакция, на эндогенный агонист, такой как 5-НТ, или экзогенный агонистический агент, такой как лекарственное средство или другой синтетический лиганд. Соединение формулы (I) может действовать как обратный агонист, так и антагонист рецептора.

В одном варианте соединение формулы (I) является обратным агонистом, селективным к 5-НТ2А рецептору, где соединение оказывает незначительное или практически не оказывает воздействия на другие серотонергические или другие моноаминергические рецепторы, такие как допаминергические рецепторы.

В другом варианте представлен способ ингибирования активации моноаминового рецептора, включающий взаимодействие моноаминового рецептора или системы, содержащей моноаминовый рецептор, с соединением формулы (I). Активация рецептора может быть вызвана экзогенным или эндогенным агонистическим агентом, или может представлять собой конститутивную активность, связанную с природным, мутированным или модифицированным рецептором. Рецептор может быть очищен или присутствовать в in vitro или in vivo системе. Рецептор также может присутствовать в центральной или периферийной нервной системе, клетках крови или тромбоцитах не животного или человека. Также представлены наборы для осуществления этого способа.

В одном варианте соединение формулы (I) является селективным к 5-НТ классу рецепторов серотонина, такому как 5-НТ2А подклассу рецепторов серотонина. В другом варианте соединение оказывает незначительное или практически не оказывает анти-допаминергическое действие.

В одном из вариантов представлен способ лечения болезненного состояния, связанного с моноаминовым рецептором, включающий введение млекопитающим, при необходимости такового лечения, эффективного количества соединения формулы (I). В одном варианте представлен способ лечения или облегчения болезненных состояний, связанных с неправильным функционированием или стимулированием природных, а также мутированных или другим образом модифицированных форм центральных рецепторов серотонина, особенно 5-НТ класса таких рецепторов, включающий введение эффективного количества селективного обратного агониста формулы (I) пациенту при необходимости такого лечения. Также представлены наборы для осуществления этого способа.

В одном варианте рецептор представляет собой 5-НТ2А подкласс. В одном варианте болезненное состояние связано с дисфункцией рецептора серотонина. В другом варианте болезненное состояние связано с активацией рецептора серотонина, например, неподходящим образом повышенной или значительной активацией, повышенным серотонергическим тоном, а также болезненное состояние связано с вторичными клеточными функциями, ухудшенными таким патогенезом.

Примеры заболеваний, для которых применяют лечение с применением соединения формулы (I), включают, но не ограничены ими, нейропсихиатрические заболевания, такие как шизофрения и родственные идиопатические психозы, тревогу, нарушения сна, нарушения аппетита, эмоциональные нарушения, такие как основная депрессия, биполярные нарушения и депрессии с психотическими признаками, синдром Туретта, психозы, вызванные зависимостью от лекарств, психозы, вторичные к нейродегенеративным нарушениям, такие как болезнь Альцгеймера или Хантингтона. Предполагают, что соединение формулы (I), особенно, селективный обратный агонист 5-НТ2А, который оказывает незначительное или не оказывает воздействия на допаминергические рецепторы, может быть особенно полезно для лечения шизофрении. Лечение с применением соединения формулы (I) также может быть использовано при лечении мигрени, спазма сосудов, гипертензии, различных тромботических состояний, включая инфаркт миокарда, тромботического или ишемического удара, идиопатической и тромботической тромбоцитопенической пурпуры и заболевания периферийных сосудов.

В другом варианте, в данном изобретении представлен способ лечения или облегчения болезненного состояния, связанного с нарушенной функцией, дисфункцией или стимулированием природных, а также мутированных или другим образом модифицированных форм центральных или периферийных моноаминовых рецепторов, где такой способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) пациенту при необходимости такого лечения. В одном варианте моноаминовым рецептором является рецептор серотонина в периферийной нервной системе, клетках крови или тромбоцитах. В некоторых вариантах рецептором серотонина является рецептор 5-НТ2А подкласса. В другом варианте болезненное состояние связано с повышенной активностью или активацией рецептора серотонина. Также представлены наборы для осуществления данного способа.

Некоторые варианты также относятся к области прогнозирующей медицины, в которой фармакогеномики применяют для целей прогнозирования (предсказания). Фармакогеномики работают с клинически значимыми наследственными изменениями в реакции на лекарства, возникающими вследствие измененного расположения лекарственного средства и аномального действия у пораженных пациентов. См., например, Eichelbaum, Clin Exp Pharmacol. Physiol ., 23:983-985 (1996). В общем, можно различать два типа фармакогенетических состояний: генетические состояния, передаваемые как единственный фактор, изменяющий способ воздействия лекарств на тело (измененное действие лекарства) и генетические состояния, передаваемые как единственный фактор, изменяющий способ воздействия тела на лекарственное средство (измененный метаболизм лекарственного средства). Эти фармакогенетические состояния могут иметь место как естественным образом возникающие полиморфизмы.

Один из фармакогеномных подходов к идентификации генов, которые прогнозируют реакцию на лекарственное средство, известный как "геномная ассоциация", основан, в первую очередь, на схеме генома человека с высоким разрешением, состоящей из уже известных родственных генам маркеров (например, "би-аллельная" схема маркера гена, которая состоит из 60000-100000 полиморфных или переменных сайтов генома человека, каждый из которых имеет два варианта). Такая генетическая схема с высоким разрешением может сравниваться со схемой генома каждого из статистически значимого количества пациентов, принимающих участие в фазах II/III исследования лекарственного средства, для идентификации маркеров, связанных с конкретной увиденной реакцией на лекарственное средство или побочным эффектом. Альтернативно, такие схемы с высоким разрешением могут быть созданы из сочетания некоторых из десяти миллионов известных полиморфизмов отдельных нуклеотидов (SPN) в геноме человека. В данном описании "SPN" представляет собой общее изменение, которое возникает в базе одного нуклеотида в нити ДНК. Например, SNP может возникать в количестве одного на каждую 1000 баз ДНК. SNP может быть вовлечен в болезненный процесс; однако подавляющее большинство не связано с заболеваниями. Получив генетическую схему, основанную на существовании таких SNP, отдельные личности могут быть сгруппированы в генетические категории в зависимости от конкретной схемы SNP в их индивидуальном геноме. Таким образом, могут быть разработаны режимы лечения для групп генетически подобных пациентов, принимая во внимание особенности, которые могут быть общими для таких генетически подобных личностей.

Альтернативно, метод, названный "тактика кандидата гена", может применяться для идентификации генов, которые прогнозируют реакцию на лекарственное средство. Согласно этому методу, если ген, который кодирует мишень лекарственного средства, известен (например, белок или рецептор в соответствии с данным изобретением), все общие варианты этого гена могут быть очень легко идентифицированы в популяции, и можно определить, связано ли наличие одной версии гена по отношению к другой с определенной генной реакцией.

Альтернативно, метод, названный "профилирование экспрессии генов", может применяться для идентификации генов, которые прогнозируют реакцию на лекарственное средство. Например, экспрессия генов животного, которому ввели лекарственное средство (например, молекулу или модулятор в соответствии с данным изобретением), может показать, были ли изменены генные пути, связанные с токсичностью.

Информация, полученная из более чем одного из указанных выше фармакогеномных подходов, может применяться для определения подходящей дозировки и режима лечения для профилактики или терапевтического лечения пациента. Это знание, применяемое к дозировке или выбору лекарственного средства, позволяет избежать побочных реакций или терапевтической неудачи, тем самым увеличивая терапевтическую или профилактическую эффективность при лечении пациента молекулой или модулятором в соответствии с данным изобретением, таким как модулятор, идентифицированный в одном из примерных скриннинговых исследований, представленных ниже. Как описано выше, такой подход также может применяться для идентификации новых кандидатов рецепторов или других генов, подходящих для дальнейшей фармакологической идентификации in vitro и in vivo.

Следовательно, в одном из вариантов представлен способ и наборы для идентификации генетического полиморфизма, предрасполагающего пациента в реакции на соединение формулы (I). Способ включает введение пациенту эффективного количества соединения; идентификацию пациента с реакцией, имеющего улучшение болезненного состояния, связанного с моноаминовым рецептором; и идентификацию генетического полиморфизма у пациента с реакцией, где генетический полиморфизм предрасполагает пациента к реакции на соединение. Предполагается, что этот метод может применяться как для прогнозирования, какой из пациентов будет реагировать на терапевтическое действие соединения, так и для прогнозирования пациентов, у которых могут возникнуть побочные эффекты. Такой подход может быть полезен для идентификации, например, полиморфизма в рецепторе серотонина, который ведет к значительной активации и, таким образом, поддается лечению обратным агонистом. Кроме того, этот способ может применяться для идентификации полиморфизма, который приводит к изменению метаболизма лекарственного средства, при котором в теле образуются токсичные побочные продукты. Такой механизм вовлечен в редкие, но потенциально опасные для жизни побочные эффекты атипичного нейролептика, клозапина.

В родственном варианте представлен способ идентификации пациента, подходящего для лечения соединением формулы (I). Согласно данному способу определяется присутствие полиморфизма, который предрасполагает пациента в реакции на соединение, где присутствие полиморфизма указывает на то, что пациент подходит для лечения. Также представлены наборы для осуществления данного способа.

Соединение формулы (I) предпочтительно обладает обратным агонистическим действием по отношению к 5-НТ2А рецептору. Такое действие определено способностью лиганда ослаблять или отменять значительную сигнальную активность этого рецептора. Селективность в контексте данного описания представляет собой качество соединения в соответствии с данным изобретением, при котором количество соединения, которое эффективно, обратно агонизирует 5-НТ2А рецептор, тем самым снижая его активность, оказывает незначительное или не оказывает агонистическое или антагонистическое действие на другие, родственные или не родственные, рецепторы. В частности, было неожиданно обнаружено, что соединение формулы (I) практически не взаимодействует с другими рецепторами серотонина (5-НТ 1А, 1В, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6 и 7) в концентрациях, при которых подача сигналов 5-НТ2А рецептором сильно или полностью ингибируется. В одном варианте соединение также является селективным к другим моноаминсвязывающим рецепторам, таким как допаминергические, гистаминергические, адренергические и мускариновые рецепторы.

Один из вариантов данного изобретения относится к способу облегчения или лечения болезненного состояния, при котором модификация активности моноаминового рецептора, в частности, активность 5-НТ2А серотонинергического рецептора, благоприятным образом осуществляется при введении терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) пациенту при необходимости такого лечения. Такие болезни или состояния могут, например, возникать при несоответствующем стимулировании или активации серотонинергических рецепторов. Предполагают, что при применении соединения, которое является селективным к определенному подтипу рецептора серотонина, в частности, 5-НТ2А, можно в значительной степени избежать проблем с неблагоприятными побочными эффектами, которые имеют место при лечении известными нейролептическими лекарственными средствами, такими как экстрапирамидальные эффекты.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканях, системе животного или человека, наблюдаемого исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, которая включает облегчение, исчезновение или уменьшение симптомов лечимого заболевания, или предотвращение или замедление развития заболевания или увеличение симптомов.

В одном варианте соединение формулы (I) может вводиться одинарной суточной дозой, или общая суточная доза может вводиться несколькими дозами, например, два, три или четыре раза в день. Более того, соединение формулы (I) может вводиться интраназально через местное применением подходящих интраназальных носителей, чрезкожно, с применением чрезкожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области техники, с применением имплантируемых помп; или любым другим подходящим путем введения. При введении в виде системы чрезкожной доставки, например, дозированное введение будет, конечно, непрерывным, по сравнению с периодическим введением доз.

Режим дозирования соединения формулы (I) выбирают в соответствии с различными факторами, включая тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть лечимого состояния; способ введения; функции печени и почек у пациента; и определенное применяемое соединение. Терапевт или ветеринар сможет легко определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, требуемого для профилактики, обращения или остановки развития лечимого заболевания или нарушения.

Для перорального введения композиции, содержащие соединение формулы (I), предпочтительно имеют форму таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 или 50,0 мг активного ингредиента для симптоматической корректировки дозы для лечимого пациента. В одном варианте единичная доза составляет от около 0,01 мг до около 50 мг активного ингредиента. В другом варианте единичная доза составляет от около 1 мг до около 10 мг активного ингредиента.

Соединение формулы (I) может применяться в чистом виде в соответствующих дозах, определенных обычным тестированием для получения оптимального фармакологического эффекта на моноаминергический рецептор, в частности, подтип 5-НТ2А серотонинергического рецептора, при минимизации любых потенциально токсичных или других нежелательных эффектов. Кроме того, может быть желательным совместное введение или последовательное введение других агентов, которые улучшают действие соединения.

В одном варианте, соединение формулы (I) может быть объединено с дополнительным терапевтическим агентом. Дополнительные терапевтические агенты могут включать: леводопу (SINEMET™, SINEMET-CR™), бромокриптин (PARLODEL™), перголид (PERMAX™), сульфат эфенедрина (EPHEDRINE™), пемолин (CYLERT™), мазиндол (SANOREX™), d,l--метилфенетиламин (ADDERALL™), метилфенидат (RITALIN™), прамипексол (MIRAPEX™), модафинил (PROVIGIL™) и ропинирол (REQUIP™), противодискинезийный агент, противодистонийный агент, антимиоклональный агент, противоопухолевый агент или нейролептик. В некоторых вариантах, противодискинезийный агент выбирают из баклофена (Lioresal™), токсина ботулина (Botox™), клоназепама (Klonopin™) и диазепама (Valium™). В некоторых вариантах, противодистонийный, антимиоклональный или противоопухолевый агент выбирают из баклофена (Lioresal™), токсина ботулина (Botox™), клоназепама (Klonopin™) и диазепама (Valium™). В некоторых вариантах нейролептик выбирают из хлорпромазина (THORAZINE™), галоперидола (HALDOL™), молиндона (MOBAN™), тиоридазина (MELLARIL™), фенотиазина, бутирофенона, дифенилбутилпиперинда (пимозид), тиоксантинов (флуфентиксол), замещенных бензамидов (сульпирид), сертиндола, амисульприда, рисперидона, клозапина, оланзапина, зипразидона, арипипразола и их активных метаболитов (N-десметилклозапин, N-десметилоланзапин, 9-ОН-рисперидон).

Фармакологические свойства и селективность соединений формулы (I) к специфическим подтипам серотонинергических рецепторов могут быть продемонстрированы посредством множества различных методов тестирования с применением подтипов рекомбинантного рецептора, предпочтительно, рецепторов человека, если они доступны, например, обычным тестированием вторичного мессенджера или связывания. Особенно подходящая система для функционального исследования представляет собой выбор рецептора и исследование увеличения, описанное в патенте США № 5707798, в котором описан метод скрининга биоактивных соединений с применением способности клеток, трансфекцировнных рецептором ДНК, например, кодированием для различных серотонинергических подтипов, увеличиваться в присутствии лиганда рецептора. Увеличение клеток определяют как повышенные уровни маркера, также экспрессируемого клетками.

Лечение нейропсихиатрических заболеваний

В одном варианте соединение формулы (I) и родственные обратные агонисты 2А и/или 2С рецептора серотонина, в чистом виде или в сочетании с другими нейролептическими лекарственными средствами, особенно теми, которые имеют свойства антагонистов допамина, применяют для лечения различных нейропсихиатрических заболеваний человека, включая шизофрению, шизоаффективные нарушения, манию и психотическую депрессию. Более конкретно, соединение формулы (I) и родственные обратные агонисты 2А и/или 2С рецептора серотонина могут улучшать психотические симптомы (чувства, контролируемые внешними силами, слушание, осязание, обоняние или ощущение вещей, которых нет, галлюцинации и необычные верования, иллюзии), отрицательные симптомы (потеря нормального поведения, включая усталость, потерю концентрации и потерю энергии и мотивации, и познавательные функции) у психотических пациентов, при применении в чистом виде или в сочетании с другими нейролептическими лекарственными средствами. Эти агенты также снижают побочные эффекты, связанные с применением существующих нейролептиков, и снижают дозу существующего агента, которая требуется для достижения нейролептического действия. Более конкретно, соединения формулы (I) и родственные соединения, в чистом виде или в сочетании с существующими нейролептическими лекарственными средствами, могут применяться для контроля поведения и нейропсихиатрических проявлений, присутствующих при всех таких болезненных состояниях. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция содержит сочетание соединения формулы (I) и существующего нейролептика.

Нейропсихиатрические заболевания, связанные с психозом, поражают большую часть человечества. Психоз возникает как доминирующий симптом при различных заболеваниях, включая шизофрению, шизоаффективные состояния, манию, психотическую депрессию и другие. Современное лечение в первую очередь использует фармакотерапию классом лекарственных средств, известных как нейролептики. Нейролептики являются эффективными для улучшения положительной симптоматики таких заболеваний, но они часто не улучшают и даже могут ухудшить отрицательные и познавательные симптомы. Значительные побочные эффекты, ограничивающие лечение, являются обычными при применении нейролептиков.

Лекарственные средства, которые обладают нейролептическими свойствами, проходят клинические испытания с начала 1950-х гг. Нейролептики часто прописывают для лечения психотических симптомов независимо от их этиологии. Клиническое применение этих соединений ограничено, однако, их побочными эффектами. Практически все "типовые" соединения или соединения первого поколения оказывают значительное неблагоприятное действие на двигательные функции человека. Такие "экстрапирамидальные" побочные эффекты, названные так из-за их действия на двигательную систему человека, могут быть острыми или хроническими по природе. Острые эффекты включают дистонические реакции и потенциально опасную для жизни, но редкую совокупность симптомов; нейролептический злокачественный синдром. Хронические побочные эффекты включают акатизии, дрожание и позднюю дискинезию. В основном из-за таких блокирующих побочных эффектов развитие нейролептических лекарственных средств сфокусировано на новых "атипичных" агентах (клозапин, оланзапин, къетиапин, рисперидал, арапипразол), которые, предположительно, снижают ответственность за возникновение нежелательного воздействия на двигательные функции. Такие "новые" нейролептики, однако, имеют другие ограничивающие побочные эффекты, включая сердечно-сосудистые аномалии, крайнюю седацию, нездоровое ожирение, диабет II типа, дискразию крови и панкреатит.

Хотя были объяснены точные молекулярные механизмы опосредования действия нейролептических лекарственных средств, неролептики демонстрируют, в in vitro и in vivo методах, взаимодействие с большим количеством рецепторов центральных моноаминергических нейротрансмиттеров, включая допаминергические, серотонергические, адренергические, мускариновые и гистаминергические рецепторы. Похоже, что терапевтический и побочные эффекты этих лекарственных средств раздельны и опосредуются различными подтипами рецепторов.

В настоящее время считается, что нейролептики снижают положительные симптомы при таких заболеваниях путем блокирования рецепторов допамина D2. В основе этого утверждения лежит наблюдение, что все такие нейролептические лекарственные средства имеют подходящее сродство для этого рецептора in vitro и что существует корреляция между их способностью блокировать D2 рецепторы и их способностью снижать положительные симптомы таких заболеваний. К сожалению, похоже, что антагонизм к рецепторам допамина D2 также опосредует инвалидизирующие экстрапирамидальные побочные эффекты.

Единственным дополнительным совместимым взаимодействием с рецептором является то, что такие лекарственные средства как класс обладают обратным агонизмом к 5-НТ2А рецепторам, предполагая, что обратный агонизм к таким рецепторам представляет собой альтернативный молекулярный механизм, который дает нейролептический эффект. Эта теория основана на множестве основных научных и клинических наблюдений серотонинергических систем и 5-НТ2А рецептора, в частности (США 6358698 i).

Однако почти все известные нейролептические агенты не имеют специфичности в механизмах действия. В дополнение к действию на рецепторы допамина D2 и рецепторы 5-НТ2А эти лекарственные средства имеют множество фармакологически существенных взаимодействий с критическими нейронными белками, включая основные рецепторы поверхности клеток, ионные каналы и транспортеры повторного поглощения. Такое отсутствие специфичности мишени лекарственного средства способствует множеству нежелательных эффектов, связанных с применением существующих нейролептиков.

Эти наблюдения подчеркивают необходимость в развитии новых терапевтических режимов, которые специально разработаны не только для демонстрации эффективности против таких определенных инвалидизирующих симптомов, но также обладают толерантностью для таких специфических пациентов. Это может быть достигнуто улучшением селективности взаимодействия с мишенью лекарственного средства в новых терапевтических агентах. Более конкретно, желательно получение агентов с новыми механизмами действия, которые не имеют проблем, связанных с существующими агентами. Кроме того, улучшенная селективность позволяет избежать известных побочных эффектов, связанных с не эффективным не достигающим мишени взаимодействием с рецептором. Например, многие нейролептические лекарственные средства взаимодействуют с высоким сродством с рецепторами Н1. Антагонизм к Н1 связан с седацией. Более того, другие нейролептические средства взаимодействуют с высоким сродством с альфа рецепторами. Антагонизм к альфа-1 рецепторам связан с ортостазом. Улучшение терапевтической эффективности и безопасности может быть достигнуто объединением двух или более агентов с селективным взаимодействием с мишенью с получением дополнительного или синергического действия. Более конкретно, при объединении одного лекарственного средства, которое специфично взаимодействует с рецепторами D2 в качестве антагониста, и другого лекарственного средства, такого как соединение формулы (I), которое специфично взаимодействует с 5-Нт2А/2С рецепторами в качестве антагониста или обратного агониста, можно избежать множества не достигающих мишени взаимодействий, присущих существующим нейролептическим лекарственным средствам.

В одном варианте обратные агонисты рецепторов серотонина 2А и/или 2С применяют для лечения различных нейропсихиатрических заболеваний человека, включая шизофрению, шизоаффективные нарушения, манию, изменение поведения, связанные со слабоумием, и психотическую депрессию. Например, соединения в соответствии с данным изобретением применяют для снижения положительных симптомов, улучшения отрицательных симптомов и улучшения познавательной функции у пациентов с определенными нейропсихиатрическими заболеваниями.

Нейролептики и антагонисты рецептора допамина могут быть эффективны для улучшения положительных симптомов при шизофрении и родственных заболеваниях. К сожалению, большинство таких соединений значительно ухудшают двигательные функции и увеличивают отрицательные симптомы, или оставляют эти и другие симптомы без изменения у таких пациентов. Биохимические и фармакологические данные поддерживают гипотезу, что потенцирование серотонергической нейротрансмиссии может быть патофизиологически важным при развитии таких нежелательных эффектов и, наоборот, блокада серотонергической нейротрансмиссии может снижать побочные эффекты, связанные с терапией нейролептиками. Не претендуя на теорию, соединение формулы (I) было выбрано для использования взаимосвязи серотонергической активности и ограничивающих эффектов, связанных с терапией нейролептиками.

Галоперидол представляет собой типовой нейролептик со специфичностью антагониста D2 рецептора. Это соединение обычно применяют для лечения положительных симптомов, связанных с острым обострением шизофрении. К сожалению, применение этого соединения связано с большим количеством нежелательных побочных эффектов на моторику, включая акатизию, паркинсонизм, позднюю дискинезию и нейролептический злокачественный синдром. Это соединение также не изменяет или не ухудшает отрицательные симптомы и познавательную функцию у таких пациентов.

В одном варианте соединение формулы (I) может применяться для лечения многих побочных эффектов, которые возникают при терапии нейролептиками. Например, соединение формулы (I) может применяться при лечении двигательных побочных эффектов при терапии другими нейролептиками, такими как галоперидол. В одном варианте соединение формулы (I) может применяться для лечения двигательных побочных эффектов, связанных с лечением галоперидолом.

В одном варианте соединение формулы (I) может применяться профилактически, если, например, считается необходимым начать лечение галоперидолом и существуют опасения, что может развиться двигательный дефицит.

В некоторых вариантах соединение формулы (I) может применяться для лечения психоза в качестве монотерапии, или в качестве адъюнкта к медикаментам, для профилактики или лечения побочных эффектов, вызываемых нейролептическими медикаментами. Альтернативно, соединение формулы (I) может даваться в сочетании с другими соединениями, что также снижает побочные эффекты нейролептических лекарственных средств.

В одном варианте соединение формулы (I) может применяться для лечения отрицательных симптомов определенных нейропсихиатрических заболеваний, включая шизофрению, в виде монотерапии или в виде адъюнкта к медикаментам, применяемым для лечения положительного симптома таких заболеваний.

В некоторых вариантах соединение формулы (I) также может применяться для улучшения познавательной функции при определенных нейропсихиатрических заболеваниях, включая шизофрению, в виде монотерапии или в виде адъюнкта к медикаментам, применяемым для лечения положительного симптома таких заболеваний.

Способы получения

Соединение формулы (I) может быть синтезировано методами, описанными ниже, или модифицированными методами. Модификация методов, среди прочего, включает модификацию температуры, растворителя, реагентов и т.д.

Первую стадию синтеза, показанную ниже, проводят в присутствии уксусной кислоты, NaBH 3 CN и метанола с получением соединения формулы (II):

Соединение формулы (IV) может быть синтезировано обработкой соединения формулы (III) изобутилбромидом и карбонатом калия в диметилформамиде (ДМФ) при температуре около 80°С.

Соединение формулы (IV) может быть превращено в соединение формулы (V) взаимодействием с гидроксидом калия в метаноле/воде:

Соединение формулы (V) нагревают до кипения с обратным холодильником с дифенилфосфонилазидом (ДФФА) и протоновой губкой с тетрагидрофуране (ТГФ) с получением соединения формулы (VI):

Наконец, взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (VI) в метиленхлориде дает соединение формулы (I):

Тартрат соединения формулы (I) может быть получен смешиванием с L-(+)-винной кислотой в этаноле:

Примеры

Представленные ниже примеры являются не ограничивающими и даны для иллюстрации некоторых из вариантов, описанных выше.

Пример 1 - исследования агониста

С болезнью Паркинсона обычно справляются с применением агонистов допамина прямого действия. Примеры этого класса соединений включают перголид, бромокриптин, прамипексол и ропинирол. Эти лекарства считаются эффективными благодаря их агонистическому действию на рецепторы допамина D 2 , D 3 и D 4 , расположенные в полосатой области и области переднего мозга. Такая активность компенсировать прогрессивную потерю допаминергической иннервации переднего мозга, которая характеризует БП. Однако эти лекарства не являются специфическими для этих допаминергических рецепторов, а также обладают мощным агонистическим действием на другие рецепторы, включая 5НТ2А и 5НТ2С рецепторы. С помощью функционального исследования in vitro с физиологическим прогнозом ниже показано, что перголид, лизурид и бромокриптин демонстрируют агонистическое действие на рецепторы 5НТ2А человека, что эквивалентно наблюдаемому действию на рецептор D 2 человека. (Фигуры 1А и 1В и таблица 1).

С помощью исследования R-SAT изучают действие обычных допаминергических соединений на типы рецепторов допамина и серотонина (См. патенты США №№ 5912132 и 5955281). На фигуре 1 представлены данные, выраженные в процентах реакции агониста относительно полного агониста (100%) относительно концентрации лекарственного средства. Применяемым полным агонистом для рецептора D 2 является хинпирол, а для рецептора 5НТ2А применяют серотонин. Тестируемые соединения включают допамин (закрашенные квадраты), хинпирол (закрашенные круги), лизурид (закрашенные треугольники), бромокриптин (закрашенные ромбы), серотонин (пустые квадраты) и перголид (закрашенные перевернутые треугольники). Определяют кривую силы реакции на соответствующие дозы с применением рецепторов допамина D 2 , она показана на фигуре 1А; (перголид - 0,21 нМ, допамин - 8,0 нМ, лизурид - 0,023 нМ, хинпирол - 3,3 нМ, бромокриптин - 0,43 нМ и серотонин - нет реакции). На фигуре 1В показана эффективность соединения против рецептора серотонина 5-НТ2А; (допамин - нет реакции, хинпирол - 174 нМ, лизурид - 0,028 нМ, бромокриптин - 2,7 нМ, серотонин - 33 нМ и перголид - 0,22 нМ).

Так как эти лекарственные средства вводят в клинике для получения рецептора D2, представленные данные доказывают, что агонисты допамина прямого действия также являются агонистами рецептора 5Нт2А in vivo при введении в терапевтических дозах пациентам с БП.

Данные получены из исследования R-SAT. Как показано, все соединения обладают полной (>75%) относительной агонистической эффективностью. Данные представлены как значения -Log(ЕС 50) ± стандартное отклонение от трех до восьми отдельных определений. В этих исследованиях применяют VGV изоформу рецептора 5НТ2С и короткую форму рецептора D 2 . НД означает "нет действия", НТ означает "не тестировано".

Агонистическое действие таких антипаркинсонитических агентов на рецепторы 5НТ3А/С человека имеет особенное значение для развития и лечения галлюцинаций у человека и психоза. То, что определенные природные и химические соединения могут вызывать галлюциногенные состояния у человека, явилось причиной подробного исследования механизма действия таких галлюциногенных или психотомиметических лекарственных средств. Эти исследования включают множество молекулярных действий таких классов лекарств по релевантности к их способности вызывать галлюцинации, особенно визуальные галлюцинации, у нормальных здоровых индивидуумов. Галлюциногены относятся к двум различным химическим классам, фенилэтаноламинам и замещенным триптаминам, где оба класса являются структурно-родственными серотонину. Во многих исследованиях in vitro с применением методик связывания радиолиганда, а также в функциональных фармакологических исследованиях неоднократно было продемонстрировано, что такие лекарственные средства являются мощными агонистами рецепторов 5Нт2А и 5НТ2С (5). Более часто в исследованиях in vivo, в которых обычным добровольцам вводят галлюциноген MDMA (Экстази) и затем исследуют клиническую реакцию, а также при анатомических измерениях активации мозга с применением функциональных нейровизуальных методик, было продемонстрировано, что психометрическая и фармакологическая активность галлюциногенов может быть блокирована нейролептическими лекарственными средствами, а также соединением кетансерином . Эти лекарственные средства имеют общее молекулярное свойство - обратный агонизм к 5НТ2А рецептору.

Пример 2 - Исследования обратного агониста

Как только вызванные лечением двигательные и нейропсихиатрические симптомы развиваются у пациентов с БП, для управления этими нарушениями существует несколько различных терапевтических вариантов. Стратегии лечения этих двух классов симптомов различны, но один из одинаково клинически эффективных, но плохо переносимых вариантов включает применением нейролептических лекарственных средств. Известно, что нейролептики обладают высоким сродством с подклассом рецепторов допамина D 2 допамином, и нейтральный антагонизм этих рецепторов лежит в основе терапевтической эффективности этих лекарственных средств при психозе человека. В дополнение к антагонизму к рецептору допамина D 2 эти агенты обладают широким спектром дополнительных мощных и фармакологически релевантных действий на многие другие подтипы моноаминергических рецепторов, включая рецепторы серотонина, адренергические, мускариновые и гистаминергические рецепторы. Среди таких молекулярных действий взаимодействие с рецептором 5НТ2А представляет особенный интерес. Наличие у нейролептиков высокого сродства со многими подтипами рецепторов, включая рецепторы серотонина 2, было продемонстрировано с помощью методик связывания радиолиганда (8). Методики, применяемые для подтверждения этого, не позволяют определить природу взаимодействия между нейролептиком и данным рецептором. Например, методы не позволяют определить, имеет ли лекарственное средство положительное (агонист) или отрицательное (обратный агонист) неотделимое действие, или оно не оказывает неотделимого действия и функций как нейтральный антагонист. Недавно этот класс лекарственных средств был описан с применением функционального исследования, которое позволяет различать механическую природу взаимодействия лекарственное средство-мишень .

Этот подход открывает множество новых аспектов действия нейролептических лекарственных средств (см. патент США № 6358698). Подтверждено, что такие лекарственные средства как класс обладают мощным нейтральным антагонистическим действием на рецептор D 2 . Также обнаружено, что практически все нейролептические лекарственные средства, за исключением замещенных бензамидов, обладают мощным отрицательным неотделимым действием (обратный агонизм) на 5Нт2А рецептор. Эти исследования позволили идентифицировать обратное агонистическое действие на 5НТ2А рецептор как критический молекулярный компонент действия нейролептического лекарственного средства и позволили предположить, что соединения, которые являются селективными обратными агонистами 5Нт2А рецептора, могут обладать нейролептическим действием, даже при отсутствии действия на D 2 рецептор.

Ни один из старых типовых нейролептиков, представленных галоперидолом, не может вводиться пациенту с БП из-за тяжелого ухудшения двигательных функций. Недавнее развитие новых атипичных агентов, а именно тех, у которых понижена (но не совсем отсутствует) предрасположенность к вызываемым двигательным побочным эффектам, позволило предположить, что эти агенты могут применяться у пациентов с БП для контроля дискинезии и галлюцинаций. К сожалению, большинство таких агентов не переносятся пациентами с БП вторично, ухудшая двигательные функции . Среди атипичных агентов только один, клозапин, является эффективным для лечения таких вызванных лечением побочных эффектов у пациентов с БП без неблагоприятного действия на двигательные функции. Как таковое, улучшенное понимание in vitro молекулярного профиля клозапина может предоставить критические факторы для создания новых агентов для таких, трудных в лечении, показаний.

Доказательства того, что клозапин переносится пациентами с БП, можно найти в исследованиях вызванного лечением психоза. Два тщательно разработанных, контролируемых с применением плацебо, клинических исследования двойного связывания показали, что клозапин эффективен у психотических пациентов с БП и не ухудшает паркинсонизм в дозах 25-35 мг/день . Также два открытых исследования клозапприна в дискинезиях, вызванных L-допа и апоморфином, с применением мечения, показали эффективность и переносимость низких доз клозапина, порядка 50-100 мг/день у таких пациентов . Дозы, применяемые у таких пациентов с БП, намного ниже, чем типовые 600-900 мг/день дозы, применяемые для лечения рефракторной шизофрении. Соразмерно с такими пониженными дозами уровни клозапина в плазме у психотических пациентов с БП варьируются от 4,5 до 16,1 нг/мл (15). Они значительно ниже, чем средние уровни в сыворотке (250 нг/мл), которые существуют при терапевтической реакции у пациентов с рефракторной шизофренией.

Неудивительно, что вводимые низкие дозы клозапина и соразмерные уровни в плазме, получаемые при таких дозах, гораздо ниже тех, которые необходимы для заполнения рецептора D2, что дает механистическое понимание того, почему эти дозы переносятся такими пациентами относительно двигательных функций. (Исследования с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у шизофренических пациентов позволили определить устойчивые концентрации клозапина в плазме, которые требуются для получения высокого заполнения рецепторов допамина D2 полосатого тела). Эти данные также подтверждают, что эффективность при дискинезии и психозе опосредована одной или более не D2 рецепторными мишенями этих лекарственных средств. Так как неоднократно показано, что порядок эффективности рецепторов, определенный в фармакологических исследованиях in vitro, является надежным прогнозом действия рецептора in vivo, места рецепторов, на которые клозапин оказывает более эффективное воздействие, чем на рецепторы D2, могут быть спрогнозированы как потенциальные медиаторы его клинической эффективности при таких показаниях. Подробное функциональное профилирование клозапина по отношению к 30 известным подтипам моноаминергических рецепторов позволило идентифицировать только пять мест с более высоким сродством, чем у рецептора допамина D 2 , гистамин Н 1 , мускариновый m1 и m4 и рецепторы серотонина 2А, 2В и 6.

В таблице 2 представлена абсолютная и относительная эффективность клозапина по отношению к некоторым из таких мишеней моноаминовых рецепторов, определенная физиологически прогнозируемым in vitro исследованием R-SAT. Данные позволяют предположить, что при клиническом дозировании и уровнях клозапина в плазме, полученных при БП, преимущественно заполнены два места рецепторов, гистамин Н1 и 5Нт2А рецепторы.

Наоборот, уровни в плазме, достигаемые при 50 мг/день клозапина, дают полное заполнение кортикальных 5НТ2А рецепторов, и экстраполяция на уровни в плазме, полученные у пациентов с БП, лечимых от психоза, позволяет предположить практически полное заполнение 5НТ2А рецепторов при таких дозах . В то время как центральное заполнение 5НТ2А рецепторов в сочетании с отрицательной неотделимой активностью может опосредовать эффективность при таких состояниях, центральное заполнение рецепторов гистамина Н 1 приводит к седации, эффекту, который наблюдается у большинства пациентов с БП, лечимых низкими дозами клозапина. Взятые вместе эти данные позволяют предположить, что клозапин действует в первую очередь как обратный агонист 5Нт2А рецептора при подобных клинических данных.

Данные взяты из (9) и представлены как значения Ki для рецептора D 2 , определенного как конкурирующий антагонист, и значения ЕС 50 для оставшихся рецепторов, определенных как обратные агонисты, в наномолях ± стандартное отклонение для трех-восьми отдельных определений.

Фармакологические доказательства поведения

Тартрат соединения N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-(4-фторфенилметил)-N"-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида (соединение формулы (I)) является мощным селективным перорально биодоступным обратным агонистом рецептора 5НТ2А. Соединение формулы (I) также обладает меньшим действием как обратный агонист рецептора 5-НТ2С и не имеет неотделимого действия на оставшиеся подтипы моноаминергических рецепторов. Наиболее примечательно, что соединение формулы (I) не оказывает действие на подтипы рецептора допамина (см. заявку на патент США № 09/800096). Обширное фармакологическое профилирование поведения этого агента, включая предклинические модели действия нейролептика и противодисикнезийного лекарственного средства, поддерживают терапевтическое применение соединения формулы (I) при болезни Паркинсона и связанных с ней нейродегенеративных заболеваний человека.

Пример 3 - исследования на животных

Для определения потенциального in vivo нейролептического действия соединение формулы (I) изучают на животной модели, которая позволяет спрогнозировать действие на человека. Соединение формулы (I) ослабляет гиперактивность, вызванную не конкурентным антагонистом N-метил-d-аспартата (NMDA) МК-801 (дизоцилпином), в минимально эффективной дозе 1 мг/кг подкожно (фигура 2А) и 10 мг/кг перорально (фигура 2В). Соединение формулы (I) также снижает спонтанное перемещение при 3 мг/кг и более высоких подкожных дозах (фигура 2А) и при пероральных дозах от 10 до 100 мг/кг (фигура 2В). На фигурах 2А и 2В звездочки означают статистическую значимость (p<0,05) по сравнению с соответствующим контролем. Ингибирование МК-801 является свойством, характерным для большинства атипичных нейролептиков, и после внутрибрюшинного введения соединение формулы (I) смягчает гиперактивность, вызванную МК-801, в дозе 1 мг/кг подобно атипичному нейролептику клозапину.

Пример 4 - исследования на приматах

Для определения потенциального in vivo антидискинезийного действия соединение формулы (I) изучают на животной модели, которая позволяет спрогнозировать действие на человека. Применение 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропирилидина (MPTP) для развития паркинсонизма у обезьян в сочетании с пролонгированным введением L-допа вызывает тяжелую дискинезию. Соединение формулы (I) при введении подкожно приматам с дискинезией значительно уменьшает вызванную L-допа дискинезию в зависимости от дозы, что определено снижением видимых дискинезийных движений, рассчитанных как процент к движениям у животных, которым введено плацебо (фигура 3).

Пример 5 - лечение болезни Паркинсона антагонистом 5НТ2А/С серотонина

Данный пример показывает, что блокада 5НТ2А/С рецепторов соединением формулы (I) у пациентов с паркинсонизмом снижает связанную с леводопой дискинезию и колебания двигательных реакций. Кроме того, соединение формулы (I) является безопасным и переносимым в эффективных дозах и усиливает положительное действие леводопы на симптомы паркинсонизма.

Соединение формулы (I) вводят перорально в группе из 21 пациента с паркинсонизмом в двойном слепом исследовании с контролем плацебо, длящемся приблизительно 5 недель. Применяют несбалансированное увеличение дозы в параллельных группах, которое включает исходное введение плацебо с последующей случайной (активной) фазой введения соединения формулы (I) или плацебо. Соединение формулы (I) вводят один раз в день в течение четырех недель, увеличивая дозу один раз в неделю, оценку проводят на первый день после каждого увеличения дозы.

Исследование проводят амбулаторно. Исследования действия соединения формулы (I) на двигательную реакцию на леводопу проводят согласно стандартам Experimental Terapeutics Branch (ETB), которые предлагают применение инфузии допаминомиметиков в стационарном состоянии для максимизации надежности получения данных, а также определения половины периода антипаркинсонической эффективности.

Пациенты, участвующие в исследовании, имеют определенные характеристики. Возраст пациентов составляет от 30 до 80 лет, включительно. Пациентам диагностирована идиопатическая болезнь Паркинсона на основании характерной клинической истории и неврологических исследований. Пациенты имеют относительно развитые симптомы болезни с осложнениями двигательных реакций, вызванными леводопой, включая дискинезию при пиковых дозах и колебания.

Размер образца рассчитывают для первичной границы: исследования движения в Unified Parkinson"s Disease Rating Scale (UPDRS), часть III. Размер образца 17 обеспечивает 70% возможность определения прогнозированных различий, 40% снижение, при стандартизированном эффективном размере 1, с применением двухстороннего t-критерия с разрядностью 0,05. Это позволяет сравнить антидискинезийное действие соединения формулы (I) с действием амантадина (как показано в предыдущих исследованиях ETB), и линейную зависимость доза-реакция соединения формулы (I). На фазе 2 исследования применяют двухстороннюю альфа при разрядности 0,05. В группу плацебо добавляют четырех пациентов, всего в исследование вовлечен 21 пациент.

Для пациентов определяют оптимальную скорость инфузии леводопы (определение дозы) как только все запрещенные препараты отменены в течение, по крайней мере, четырех недель. Если для пациента известна внутривенная доза леводопы, оптимизированная в течение последних трех недель, такая доза может применяться для исследования.

Внутривенную инфузию леводопы проводят стационарным пациентам. За одни сутки до начала инфузии отменяют обычное антипаркинсоническое лечение (леводопа к 12 часам утра, агонисты допамина к 6 часам вечера). Во время первого и второго дня определения оптимальной скорости, до начала инфузии леводопы определяют два основных значения UPDRS. Сначала "оптимальную" скорость инфузии леводопы осторожно титруют для каждого пациента для определения минимальной дозы, необходимой для получения стабильного состояния "действия", характеризуемого "оптимальным" снижением признаков паркинсонизма и мягкой, но пропорциональной, дискинезией (по сравнению с обычным состоянием "действия" пациента). Тяжесть дискинезии сравнима с той, которая возникает у каждого пациента при обычном лечении. Леводопу вводят с помощью внутривенного катетера. Исходная скорость инфузии леводопы не превышает 80 мг/час. Следующие скорости инфузии могут быть постепенно увеличены до получения оптимальной скорости, вплоть до максимального значения 2 мг/кг/час.

Инфузия леводопы обычно длится вплоть до 8 часов, но может продолжаться непрерывно в течение нескольких дней или может быть повторена в другие дни для достижения надежной оценки двигательных функций. Ингибитор периферийной декарбоксилазы карбидопу (50 мг, дают каждые 3 часа) вводят перорально за, по крайней мере, один час до внутривенного введения леводопы, и введение продолжают до тех пор, пока не закончится действие леводопы. После определения исходной "оптимальной" скорости инфузии леводопы все последующие инфузии дают на основе предварительно определенной "оптимальной скорости", так как внутривенная композиция леводопы не является коммерчески доступной с США, его вводят под ETB IND 22,663.

Пациентам вводят дозу согласно таблице 3:

Пациентам дают увеличивающиеся дозы согласно представленной схеме до 5 недели или до достижения максимальной переносимой дозы.

В течение исследования у пациентов еженедельно определяют безопасность лекарственного средства и переносимость во время их нахождения в стационаре и в течение двух недель после лечения при амбулаторных визитах. Во время нахождения в стационаре пациент остается под тщательным медицинским наблюдением терапевтов и медицинских сестер. Если в любой момент периода лечения терапевт определит, что пациент не переносит даваемую дозу, считается, что пациент достиг максимальной переносимой дозы и не будет принимать дополнительные дозы соединения формулы (I). Пациентам предлагается контактировать с персоналом между амбулаторными посещениями, если у них возникнут какие-либо побочные эффекты.

Пациенты обследуются в больнице и их не выписывают до тех пор, пока не пропадут все значительные побочные эффекты. Оценка безопасности, которую проводят во время исследования, включает неблагоприятные ощущения, существенные видимые признаки, стандартный мониторинг безопасности и сердечный мониторинг.

Пациенты в группе II демонстрируют снижение связанной с леводопой дискинезии и колебания двигательной реакции. Пациенты в группе II переносят соединение формулы (I) во всех вводимых дозах. Терапия соединением формулы (I) также усиливает положительное действие леводопы на симптомы паркинсонизма.

Пример 6 - исследование R-SAT

Функциональное исследование рецептора Receptor Selection and Amplification Technology (R-SAT) применяют для изучения активности соединения формулы (I) как обратного агониста 5НТ2А рецептора. Соединение формулы (I) демонстрирует значительную мощность (рIC50 9,1) и высокую эффективность (98%) к рецепторам 5НТ2А.

Пример 7 - изучение нейролептического действия

Для определения потенциального in vivo нейролептического действия соединение формулы (I) изучают на животной модели, которая позволяет спрогнозировать действие против положительных симптомов у человека (фигура 4). На фигуре 4 АСР относится к соединению формулы (I). Соединение формулы (I) не снижает гиперактивность, вызванную 3,0 мг/кг внутрибрюшинно непрямого агониста допамина d-амфетамина при введении мышам в чистом виде в дозе от 10,0 мг/кг перорально и ниже. Как и предполагалось, галоперидол, в зависимости от дозы, снижает гиперактивность, вызванную амфетамином, при минимальном значимом эффекте при 0,1 мг/кг подкожно. Если дозу соединения формулы (I) 10,0 мг/кг перорально вводят в сочетании с различными подкожными дозами галоперидола, минимально значимая доза галоперидола снижается до 0,03 мг/кг. При этом сочетании гиперактивность, вызванная амфетамином, практически исчезает. Таким образом, неактивная доза соединения формулы (I), объединенная с неактивной дозой галоперидола, дает полное исчезновение гиперактивности, вызванной амфетамином. Это предполагает, что нейролептическое действие галоперидола может быть значительно улучшено при объединении с соединением формулы (I). Так же важно, что если соединение формулы (I) объединить с галоперидолом, доза галоперидола может быть снижена без потери эффективности. Предполагается, что это улучшит предел безопасности при клиническом применении галоперидола при нейропсихиатрических заболеваниях.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Everett, G., M., and Borcherding, J., W. (1970) L-dopa: effect on concentration of dopamine, norepinephrine and serotonin in brains of mice. Nature, 168: 849-850.

2. Butcher, L., Engel, J., and Fuxe, K. (1970) L-dopa induced changes in central monoamine neurons after peripheral decarboxylase inhibition. J. Pharm. Pharmac, 22: 313-316.

3. NG, K., Y., Chase, T., N., Colburn, R., W., and Kopin, I., J. (1970) L-dopa induced release of cerebral monoamines. Science, 170: 76-77.

4. Birkmayer, W., Danielczyk, W., Neumayer, E., and Riederer, P. (1974) Nucleus Ruber and L-dopa Pstchosis: Biochemical Post mortem findings. Journal of Neural Transmission, 35: 93-116.

5. Sadzot, B., Baraban, J., M., Glennon, R., A., Lyon, R., A., Leonhardt, S., Jan, C, R., and Tietler, M. (1989) Hallucinogenic drug interactions at human brain 5-HT2 receptors; implications for treating LSD-induced hallucinogenesis. Psychopharmacology, 98(4): 495-499.

6. Liechti, M., E., Geyer, M., A., Hell, D., and Vollenwieder, F., X. (2001) Effects of MDMA(ecstasy) on prepulse inhibition and habituation of startle in humans after pretreatment with citalopram, haloperidol, or ketanserin., Neuropsychopharmacology, 24(3): 240-252.

7. Gamma, A., Buck, A., Berthold, T., Liechti, M., E., and Vollenweider, F., X. (2000) 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) modulates cortical and limbic brain activity as measured by -PET in healthy humans., Neuropsychopharmacology, 23(4): 388-395.

8. Leysen, J., E., Niemegeers, C, J., Tollenaraere, J., P., and Laduron, P., M. (1978) Serotonergic component of neuroleptic receptors. Nature (Lond) 272: 168-171.

9. Weiner, D., M., Burstein, E., S., Nash, N., Croston, G., E., Currier, E., A., Vanover, K., E., Harvey, S., C, Donohue, E., Hansen, H., C, Andersson, C, M., Spalding, T., A., Gibson, D., F., Krebs-Thomson, K., Powell, S., B., Geyer, M., A., Hacksell, U., and Brann, M., R. (2001) 5-hydroxytryptamine 2A receptor inverse agonists as antipsychotics. J Pharmacol Exp Ther., 299(1): 268-76.

10. Friedman, J., H., and Factor, S., A. (2000) Atypical antipsychotics in the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson"s disease. Mov. Disord, 15(2): 201-211.

11. The Parkinson Study Group (1999) Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson"s disease. New Eng. J. Med., 340(10): 757-763.

12. The French Clozapine Study Group (1999) Clozapine in drug-induced psychosis in Parkinson"s disease. Lancet, 353: 2041-2042.

13. Bennett, J., P., Landow, E., R., and Shuh, L., A. (1993) Suppression of dyskinesias in advanced Parkinson"s Disease. II Increasing daily clozapine doses suppress dyskinesias and improve parkinsonism symptoms. Neurology, 43: 1551-1555.

14. Durif, F., Vidailhet, M., Assal, F., Roche, C, Bonnet, A., M., and Agid, Y. (1997) Low-dose clozapine improves dyskinesias in Parkinson"s disease. Neurology, 48: 658-662.

15. Meltzer, H., Y., Kennedy, J., Dai, J., Parsa, M., and Riley, D. (1995) Plasma clozapine levels and the treatment of L-DOPA-induced psychosis in Parkinson"s disease. A high potency effect of clozapine. Neuropsychopharmacology, 12(1): 39-45.

16. Nordstrom, A., L., Farde, L., and Halldin, C. (1993) High 5-HT2 receptor occupancy in clozapine treated patients as demonstrated by PET. Psychopharmacology, 110(3): 365-367.

17. Bibbiani, F., Oh, F., D., and Chase, T., C. (2001) Serotonin 5-HT1A agonist improves motor complications in rodent and primate parkinsonian models. Neurology, 57: 1829-1834.

1. Композиция, обладающая активностью обратного агониста серотониновых рецепторов, содержащая соединение формулы (I)

или его тартратную соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

2. Композиция по п.1, также содержащая дополнительный терапевтический агент.

3. Композиция по п.2, в которой дополнительный терапевтический агент выбирают из леводопы (SINEMET ™ , SINEMET-CR ™), бромокриптина (PARLODEL ™), перголида (PERMAX ™), сульфата эфенедрина (EPHEDRINE ™), пемолина (CYLERT ™), мазиндола (SANOREX ™), d,l-α-метилфенетиламина (ADDERALL™), метилфенидата (RITALIN ™), прамипексола (MIRAPEX ™), модафинила (PROVIGIL ™) и ропинирола (REQUIP ™).

4. Композиция по п.2, в которой дополнительный терапевтический агент представляет собой антидискинезийный агент.

5. Композиция по п.2, в которой дополнительный терапевтический агент является антидискинезийным агентом, выбранным из группы, включающей баклофен (Lioresal ™), токсин ботулина (Botox ™), клоназепам (Klonopin ™) и диазепам (Valium ™).

6. Композиция по п.2, в которой дополнительный терапевтический агент представляет собой антидистонийный, антимиоклонический или антитреморный агент, выбранный из группы, включающей баклофен (LIORESAL ™), токсин ботулина (BOTOX ™), клоназепам (KLONOPIN ™) и диазепам (VALIUM ™).

7. Композиция по п.2, в которой дополнительный терапевтический агент представляет собой нейролептик с антагонизмом к допаминергическому рецептору.

8. Композиция по п.2, в которой дополнительный терапевтический агент представляет собой нейролептик, выбранный из группы, включающей хлорпромазин (THORAZINE ™), галоперидол (HALDOL ™), молиндон (MOBAN ™), тиоридазин (MELLARIL ™), фенотиазин, бутирофенон, дифенилбутилпиперинд (пимозид), тиоксантины (флуфентиксол), замещенные бензамиды (сульпирид), сертиндол, амисульприд, зипразидон, арипипразол, клозапин, оланзапин, рисперидон и их активные метаболиты (N-десметилклозапин, N-десметилоланзапин, 9-ОН-рисперидон).

9. Соединение, имеющее структуру формулы (I)

или его тартратная соль.

10. Способ ингибирования активации моноаминового рецептора, предусматривающий контактирование моноаминового рецептора или системы, содержащей моноаминовый рецептор, с таким количеством соединения формулы (I), которое является эффективным для ингибирования активации моноаминового рецептора.

11. Способ по п.10, в котором активация происходит с помощью агонистического агента.

12. Способ по п.10, в котором моноаминовым рецептором является рецептор серотонина.

13. Обратный агонист, представляющий собой соединение формулы (I), селективный к рецептору серотонина в комбинации с агентом, который повышает допаминергическое действие, предназначенные для терапии.

14. Комбинация по п.13, в которой обратный агонист связывается с 5НТ2А рецептором или 5НТ2С рецептором.

15. Соединение формулы (I), предназначенное для терапии нейропсихиатрического заболевания.

16. Соединение формулы (I) в комбинации с агентом, повышающим допаминергическое действие, предназначенные для терапии.

17. Применение обратного агониста, селективного к рецептору серотонина, где обратный агонист представляет собой соединение формулы (I), в комбинации с агентом, который повышает допаминергическое действие, для получения лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания.

18. Применение по п.17, где нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спинально-церебеллярную атрофию, синдром Туретта, атаксию Фридриха, болезнь Мачадо-Джозефа, деменцию Леви, дистонию, прогрессирующую деменцию, прогрессирующий супрануклеарный паралич или лобно-височную деменцию.

19. Применение по п.17, где обратный агонист связывается с 5НТ2А рецептором или 5НТ2С рецептором.

20. Обратный агонист, представляющий собой соединение формулы (I), селективный к рецептору серотонина, в комбинации с антидискинезийным агентом, предназначенные для терапии.

21. Комбинация по п.20, в которой обратный агонист связывается с 5НТ2А рецептором или 5НТ2С рецептором.

22. Соединение формулы (I) в комбинации с антидискинезийным агентом, предназначенные для терапии.

23. Антидискинезийный агент в комбинации с обратным агонистом, представляющим собой соединение формулы (I), селективным к рецептору серотонина, предназначенные для применения в лечении дискинезии, связанной с допаминергической терапией.

24. Комбинация по п.23, где обратный агонист связывается с 5НТ2А рецептором и 5НТ2С рецептором.

25. Обратный агонист, представляющий собой соединение формулы (I), селективный к рецептору серотонина, в комбинации с антидистоническим, антимиоклональным или антитреморным агентом, предназначенные для терапии.

26. Комбинация по п.25, где обратный агонист связывается с 5НТ2А рецептором или 5НТ2С рецептором.

27. Соединение формулы (I), в комбинации с антидистоническим, антимиоклональным или антитреморным агентом, предназначенные для терапии.

28. Применение обратного агониста, селективного к рецептору серотонина, представляющего собой соединение формулы (I), в комбинации с антидистоническим, антимиоклональным или антитреморным агентом, для получения лекарственного средства для лечения дистонии, миоклонуса или тремора, связанных с допаминергической терапией.

29. Применение по п.28, где обратный агонист связывается с 5НТ2А рецептором и 5НТ2С рецептором.

30. Обратный агонист, представляющий собой соединение формулы (I), селективный к рецептору серотонина, в комбинации с нейролептическим агентом, предназначенные для терапии.

31. Комбинация по п.30, где обратный агонист связывается с 5НТ2А рецептором или 5НТ2С рецептором.

32. Соединение формулы (I), в комбинации с нейролептическим агентом, предназначенные для терапии.

33. Применение обратного агониста, селективного к рецептору серотонина, где обратный агонист представляет собой соединение формулы (I), в комбинации с нейролептическим агентом, для получения лекарственного средства для лечения психоза, связанного с допаминергической терапией.

34. Применение по п.33, где обратный агонист связывается с 5НТ2А рецептором и 5НТ2С рецептором.

35. Применение по п.33, где пациент страдает нейродегенеративным заболеванием, которое выбирают из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спинально-церебеллярную атрофию, синдром Туретта, атаксию Фридриха, болезнь Мачадо-Джозефа, деменцию Леви, дистонию, прогрессирующий супрануклеарный паралич или лобно-височную деменцию.

36. Применение обратного агониста, селективного к рецептору серотонина, где обратный агонист представляет собой соединение формулы (I), в комбинации с нейролептическим агентом, для получения лекарственного средства для лечения нейропсихиатрического заболевания.

37. Применение по п.36, где нейропсихиатрическое заболевание выбирают из группы, включающей шизофрению, шизоаффективные нарушения, манию, нарушения поведения, связанные со слабоумием и психотической депрессией.

38. Применение по п.36, где обратный агонист связывается с 5НТ2А рецептором или 5НТ2С рецептором.

39. Применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для ингибирования активности моноаминового рецептора.

40. Применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для ингибирования активации моноаминового рецептора.

41. Применение по п.40, где активация происходит с помощью агонистического агента.

42. Применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с моноаминовым рецептором.

43. Применение по п.42, где болезненное состояние выбирают из группы, включающей шизофрению, психоз, мигрень, гипертензию, тромбоз, спазм сосудов, ишемию, депрессию, тревогу, нарушения сна и нарушения аппетита.

44. Применение по любому из пп.39, 40 или 42, где моноаминовым рецептором является рецептор серотонина.

45. Применение по любому из пп.39, 40 или 42, где рецептор серотонина принадлежит к подклассу 5-НТ2А.

46. Применение по любому из пп.39, 40 или 42, где рецептор серотонина находится в центральной нервной системе.

47. Применение по любому из пп.39, 40 или 42, где рецептор серотонина находится в периферической нервной системе.

48. Применение по любому из пп.39, 40 или 42, где рецептор серотонина находится в клетках крови или тромбоцитах.

49. Применение по любому из пп.39, 40 или 42, где рецептор серотонина мутирован или модифицирован.

50. Применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения шизофрении.

51. Применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения мигрени.

52. Применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения психоза.

Изобретение относится к соединениям (R)-2-арилпропионамида формулы (I): где Ar означает арил формулы (IIIb): Ф-Ar b, где Arb означает фенил, моно- или полизамещенный группами: хлор, фтор; Ф означает водород, линейный или разветвленный С1-С5алкильный остаток, бензоил, 2,6-дихлорфениламино, 2,6-дихлор-3-метилфениламино; R означает водород, C1 -С4-алкил; Х означает: - линейный или разветвленный C1-С6-алкилен, необязательно замещенный группой CO2R4, где R4 означает водород или линейную или разветвленную C1-С6 -алкильную группу, фенил или группу фенилметилена; R1 , R2 и R3 означают независимо линейный или разветвленный C1-С6-алкил, С3 -С7 циклоалкил, С3-С6-алкенил, арил, арил-С1-С3-алкил; или R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют азотсодержащее 6-членное гетероциклическое кольцо формулы (II) и R3 независимо имеет значения, как указано выше, где Y означает простую связь, группу метилена, атом кислорода, атом азота или атом серы, и р означает целое число 2; Z- означает фармацевтически приемлемый противоион четвертичных аммониевых солей.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где Ar представляет фенил, замещенный группой, выбранный из изобутила, бензоила, изопропила, стирола, пентила, (2,6-дихлорфенил)амино, -гидроксиэтила, -гидроксибензила, -метилбензила и -гидрокси--метилбензила; R представляет водород; Х означает линейный C1-С 6-алкилен, С4-С6-алкенилен, С 4-С6алкинилен, необязательно замещенный группой CO2R3, где R3 означает водород, (CH2)m-B-(CH2)n группу, где В означает атом кислорода, m равно нулю и n означает целое число 2; или В означает группу CONH, m означает целое число 1 и n означает целое число 2 и т.д.; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей: водород, линейный С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С 3-алкил и т.д.

Изобретение относится к производным азотосодержащих гетероциклических соединений общей формулы (I") где R представляет собой группу;m равно 0-3,R1 представляет галоген, циано и др;Х представляет атом кислорода или серы, или СН2 и др;Z1 и Z2 представляют группу СН2 и др;Q представляет атом кислорода или серы или группу CH2 или NH;R2 представляет замещенный фенил,n равно 0-2;R 3 представляет С1-С6алкильную, C 1-С6алкоксикарбонильную группу и др;R 4, R5, R6 и R7 представляют атом водорода или С1-С6алкил и др; R8 представляет атом водорода, C1-С 6алкил;Соединения формулы (I") обладают активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1 и могут найти применение в медицине для лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей.

Изобретение относится к группе новых индивидуальных химических соединений - циклическим аминосоединениям, представленным следующей формулой: где R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, представляющим собой атом галогена; R2 представляет собой С1-С8 алифатическую ацильную группу или (С1-С4 алкокси) карбонильную группу; и R3 представляет собой насыщенную циклическую аминогруппу, которая имеет всего от 2 до 8 атомов углерода в одном или нескольких циклах, причем наибольший азотсодержащий цикл имеет от 3 до 7 атомов в цикле, и при этом указанная насыщенная циклическая аминогруппа замещена группой, имеющей формулу -S-Х-R4, где R4 и Х имеют такие значения, как определено ниже, и указанная насыщенная циклическая аминогруппа присоединена через свой циклический атом азота к соседнему атому углерода, к которому присоединены заместители R2 и R1; R4 представляет собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, С1-С4 алкильных групп, С1-С4 алкоксильных групп и нитрогрупп; С1-С6 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из аминогрупп, карбоксильных групп, (С1-С4 алкокси)карбонильных групп, заместителей, имеющих формулу -NH-A1 (где А1 представляет собой -аминокислотный остаток), и заместителей, имеющих формулу -СО-А2 (где А2 представляет собой -аминокислотный остаток); или С3-С8 циклоалкильную группу, и Х представляет собой атом серы, сульфильную группу или сульфонильную группу, и упомянутая циклическая аминосодержащая группа может быть необязательно дополнительно замещена группой, имеющей формулу = CR5R6, где R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, карбоксильную группу, (С1-С4 алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу, (С1-С4 алкил) карбамоильную группу или ди-(С1-С4 алкил)карбамоильную группу; или их фармакологически приемлемым солям, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием в отношении агрегации тромбоцитов; лекарственному препарату, содержащему аминосоединение формулы I, и способу профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из эмболии и тромбоза у теплокровного животного. // 2108332

Изобретение относится к медицине и фармации и касается применения селективного агониста альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов для производства лекарственного средства (ЛС), предназначенного для лечения нейродегенеративного состояния головного мозга.

Изобретение относится к применению в качестве лигандов 5-НТ 6 рецептора азагетероциклических соединений общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов где R2 и R 3 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; замещенного карбонила; замещенного аминокарбонила; замещенного аминотиокарбонила; замещенного сульфонила; C1-C5-алкила, необязательно замещенного С6-С10 -арилом, необязательно замещенного гетероциклилом, С 6-С10-ариламинокарбонилом, С 6-С10-ариламинотиокарбонилом, С 5-С10-азагетероарилом, необязательно замещенным карбоксилом, нитрильной группой; необязательно замещенным арилом; R1 k представляет собой от 1 до 3 заместителей циклической системы, не зависящих друг от друга и выбранных из водорода, необязательно замещенного С1-С5-алкила, С 1-С5-алкилокси, С 1-С5-алкенила, С1 -С5-алкинила, галогена, трифторметила, нитрила, карбоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, замещенного сульфонила, необязательно замещенного карбоксила; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () представляет одинарную или двойную связь; n=1, 2 или 3.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) в рацемической, энантиомерной форме или в любой комбинации этих форм и в которых: А представляет -СН 2-, -С(О)-, -C(О)-C(Ra)(R b)-; X представляет -СН-; Ra и R b независимо представляют атом водорода или радикал (С 1-С8)алкил; R1 представляет атом водорода; радикал (С1 -С8)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (С2-С6)алкенил; или радикал формулы -(CH2)n -X1; R2 представляет радикал (С1-С8)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (С2 -С6)алкенил; или радикал формулы -(CH 2)n-Х1 каждый X1 независимо представляет (С 1-С6)алкокси, (С3 -С7)циклоалкил, арил или гетероарил, причем радикалы (С3-С7)циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH 2)n -V1-Y1 , галогена и арила; V1 представляет -О-, -S- или ковалентную связь; Y1 представляет радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; n представляет целое число от 0 до 6 и n - целое число от 0 до 2 (причем следует понимать, что, если n равен 0, тогда X1 не представляет собой радикал алкокси); или R1 и R 2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: гидрокси, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидрокси, (С 1-С6)алкоксикарбонилом, гетероциклоалкилом и -C(O)NV1Y1 , в котором V1 и Y1 независимо представляют атом водорода или (С 1-С6)алкил; или R 1 и R2 вместе образуют радикал формулы: R3 представляет -Z 3, -C(RZ3)(R Z3)-Z3, -C(R Z3)(R Z3)-(CH2) p-Z3 или -C(O)Z 3; RZ3 и R Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6)алкил; Z3 представляет Z 3b, Z3c, Z3d или Z3e; Z3b представляет (С1-С6)алкокси, (С 1-С6)алкилтио, (С 1-С6)алкиламино или радикал ди((С 1-С6)алкил)амино; Z 3c представляет арил или радикал гетероарил; Z 3d представляет (С1-С 6)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (С1 -С6)алкиламинокарбонил, ди((С 1-С6)алкил)аминокарбонил, (C 1-С6)алкил-С(O)-NH-, (С 3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил; причем радикалы (С3-С7)циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (С1-С6)алкокси, (С 1-С6)алкилкарбонила, (С 1-С6)алкоксикарбонила и окси, радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, циано, нитро, азидо, окси, (C1-С 6)алкоксикарбонил-(С1-С 6)алкенила, (С1-С 6)алкиламинокарбонил-(С1-С 6)алкенила, -SO2-NR 31R32, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH2)p -V3-Y3; R 31 и R32 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил; V 3 представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O-, -О-С(О)-, -SO 2-, -SO2NH-, -NR 3-SO2-, -NR 3-, -NR 3-C(O)-, -C(O)-NR 3-, -NH-C(O)-NR 3- или ковалентную связь; Y 3 представляет атом водорода; радикал (С 1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал арил или радикал арил-(С1-С 6)алкил; Z3e представляет радикал формулы Z 3 представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро и -(CH2) P -V 3-Y 3; V 3 представляет -О-, -С(О)-, -С(O)-О, -C(O)-NR 3-,-NH-C(O)-NR 3- или ковалентную связь; Y 3 представляет атом водорода или радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; R 3 представляет атом водорода, (С 1-С6)алкил или радикал (С 1-С6)алкокси; р представляет целое число от 1 до 4; р и р независимо представляют целое число от 0 до 4; R 4 представляет радикал формулы -(CH2)s-R 4; R 4 представляет радикал гуанидина; гетероциклоалкил содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (С1-С 6)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атома азота и необязательно замещенный (С 1-С6)алкилом; или радикалом формулы -NW4W 4; W4 представляет атом водорода или (С1-С 8)алкил; W 4 представляет радикал формулы -(СН 2)s -Z4; Z4 представляет атом водорода, (C1-C 8)алкил, (С3-С7)циклоалкил, гетероарил и арил; s и s независимо представляют целое число от 0 до 6; и i) если R3 представляет -C(O)-Z 3 и R4 представляет радикал формулы -(CH2)s -NW4W 4, и W4 и W 4 независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6)алкил, тогда -(CH2)s не представляет ни радикал этилен, ни радикал -(СН 2)-СН((С1-С4)алкил) и ii), если R3 представляет -Z 3c, и Z3c представляет фенил или нафтил, тогда фенил и нафтил не замещены циано; и следует понимать, что, если R3 представляет -Z 3d, тогда Z3d представляет только один (С3-С7)циклоалкил или гетероциклоалкил; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы или к его тартратной соли

Противорвотные средства

Рвотный центр (рис. 52) находится в продолговатом мозге. Возбуждается импульсами от коры головного мозга (неприятный вид, запах), при раздражении рецепторов вестибулярного аппарата (болезнь движения), рецепторов глотки, желудка (серотониновые 5-НТ 3 -рецепторы на окончаниях афферентных волокон вагуса). Кроме того, рвотный центр возбуждается при стимуляции рецепторов триггер-зоны рвотного центра (расположена в дне IV желудочка мозга; не защищена гематоэнцефалическим барьером).

Рвота вызывается сокращениями брюшных мышц и диафрагмы на фоне расслабления нижнего сфинктера пищевода, мышц желудка и сокращения пилорического сфинктера.

В качестве противорвотных средств применяют действующие на ЦНС М-холиноблокаторы, блокаторы гистаминовых H 1 -рецепторов, блокаторы дофаминовых D 2 -рецепторов, блокаторы серотониновых 5-НТ 3 -рецепторов, дронабинол.

Из М-холиноблокаторов в качестве противорвотного средства обычно применяют скополамин. Препарат эффективен при рвоте, связанной с раздражением рецепторов вестибулярного аппарата. В частности, его применяют при болезни движения (воздушная болезнь, морская болезнь) в составе таблеток «Аэрон» за 0,5 ч до полета, поездки по морю. Длительность действия около 6 ч.

Для более продолжительного действия используют трансдермаль-ную терапевтическую систему (пластырь) со скополамином. Пластырь наклеивают на здоровую кожу (обычно за ухом); длительность действия 72 ч.

При болезни движения могут быть эффективными блокаторы гистаминовых H 1 -рецепторов - прометазин, дифенгидрамин.

Прометазин (дипразин, пипольфен) - производное фенотиази-на, эффективный противоаллергический препарат, применяется также в качестве противорвотного средства при болезни движения, лабиринтных нарушениях, после хирургических операций. Препарат назначают внутрь, а также вводят внутримышечно или внутривенно медленно.

Как и другие фенотиазины, прометазин обладает М-холинобло-кирующими и a-адреноблокирующими свойствами; может вызывать сухость во рту, нарушения аккомодации, задержку мочеиспускания, снижение артериального давления. У прометазина выражено седативное действие. При его применении могут быть кожные сыпи, фотосенсибилизация кожи.

Дифенгидрамин (димедрол) - противоаллергическое и снотворное средство. Противорвотное действие дифенгидрамина проявляется в основном при болезни движения.

Блокаторы D 2 -рецепторов эффективны при рвоте, связанной с возбуждением ре~цепторов триггер-зоны рвотного центра, в частности, при инфекционных заболеваниях, рвоте беременных, химиотерапии опухолей, при действии веществ, которые стимулируют D 2 -рецепторы (апоморфин и др.). В качестве противорвотных средств применяют тиэтилперазин (торекан), перфеназин (этаперазин), галоперидол, метоклопрамид, домперидон и др. Противорвотному действию метоклопрамида и домперидона способствуют и их гастрокинети-ческие свойства (повышение тонуса нижнего сфинктера пищевода, усиление моторики желудка, открытие пилорического сфинктера).

При рвоте, связанной с применением химиотерапевтических (ци-тостатических) противоопухолевых средств (стимулируют выделение из энтерохромаффинных клеток кишечника серотонина, действующего на 5-НТ 3 -рецепторы окончаний афферентных волокон вагуса), из указанных препаратов эффективным оказался метоклопрамид, который, кроме D 2 -рецепторов, умеренно блокирует серотониновые 5-НТ 3 -рецепторы. Метоклопрамид назначают внутрь, а в более тяжелых случаях вводят внутримышечно или внутривенно медленно при рвоте, связанной с химиотерапией или радиотерапией опухолей, с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, мигренью.

Более эффективными при рвоте, связанной с применением противоопухолевых средств, радиотерапией опухолей, оказались блокаторы 5-НТ 3 -рецепторов ондансетрон, трописетрон, гранисетрон. Эти препараты наиболее эффективны также для профилактики и лечения послеоперационной рвоты. Противорвотное действие указанных препаратов связано с блокадой 5-НТ 3 -рецепторов в триггер-зоне рвотного центра и в окончаниях афферентных волокон вагуса. Препараты назначают внутрь и вводят внутривенно.

Побочные эффекты: головная боль, слабость, констипация или диарея, задержка мочеиспускания.

В тех случаях, когда у больных, получающих противоопухолевые средства, указанные препараты недостаточно эффективны, внутрь назначают дронабинол - препарат тетрагидроканнабинола (действующее начало индийской конопли), который, в частности, обладает противорвотными свойствами (табл. 11).

Побочные эффекты дронабинола: эйфория (не всегда приятна онкологическим больным), дисфория, лекарственная зависимость, а-адреноблокирующее действие (снижение артериального давления, тахикардия, ортостатическая гипотензия), снижение уровня тестостерона, снижение количества сперматозоитов, иммунитета.

ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА

Противорвотный эффект могут оказывать препараты, действующие на разные звенья нервной регуляции акта рвоты:

1) если рвота вызвана местным раздражением желудка, то после удаления раздражающих веществ могут быть использованы обволакивающие (препараты семян льна, риса, крахмал и т. п.), вяжущие (танин, танальбин, плоды черемухи и т. п.) средства, а лучше - комбинированный антацидный препарат - АЛМАГЕЛЬ А;

2) если рвота обусловлена возбуждением нейронов рвотного центра (или пусковой зоны), то используют другие средства. Раньше применяли седативные и снотворные, но теперь созданы современные нейротропные препараты.

Эти препараты можно разделить на следующие подгруппы:

1. Холинолитические, или М-холиноблокаторы . Применяют в основном для профилактики и лечения морской и воздушной болезней, а также при болезни Меньера. Это заболевания, при которых рвота обусловлена раздражением вестибулярного аппарата. Используют, как правило, М-холиноблокаторы типа СКОПОЛАМИНА и ГИОСЦИАМИНА. Данные алкалоиды вместе с атропином содержатся в красавке, белене, дурмане, скополии.

Выпускаются таблетки "АЭРОН" (0, 0005) - содержащие скополамин и гиосциамин. Назначают по 1-2 таблетке в сутки.

С этими же целями используют следующую подгруппу средств:

2. Противогистаминные препараты - Н1-гистаминоблокаторы (димедрол, дипразин - наиболее активен и даже эффективен при рвоте любого генеза, в том числе и при вестибулярной рвоте).

Весьма действенными противорвотными средствами являются

нейролептики. Это третья подгруппа нейротропных противорвотных средств.

3. Нейролептики и прежде всего, производные фенотиазина : АМИНАЗИН, ТРИФТАЗИН, ЭТАПЕРАЗИН, ФТОРФЕНАЗИН, ТИЭТИЛПЕРАЗИН (ТОРЕКАН) и другие. Лучшим считается тиэтилперазин (торекан) в связи с сильным избирательным действием и отсутствием побочных эффектов. Кроме того, используются нейролептики - производные бутирофенона (ГАЛОПЕРИДОЛ, ДРОПЕРИДОЛ), которые также эффективны при рвоте центрального генеза.

Противорвотное средство ДОМПЕРИДОН (МОТИЛИУМ; в таб. по 0, 01) - по структуре близко к группе препаратов бутирофенона (дроперидол, пимозид), а по действию схоже с метоклопрамидом. Является антагонистом D2-рецепторов , не проникает через гематоэнцефалический барьер (в отличие от церукала) и не вызывает экстрапирамидных расстройств.

Препарат показан при функциональных расстройствах ЖКТ, гипотонии желудка, рефлюкс-эзофагите. Препарат смягчает дискинезию желчевыводящих путей.

Побочные эффекты : повышение уровня пролактина, головная боль, сухость во рту, головокружение.

Противорвотное действие нейролептиков связано главным образом с их тормозящим действием на D-рецепторы (дофаминовые) хеморецепторной пусковой зоны рвотного центра.

Помимо блокаторов D-рецепторов, противорвотным действием обладают препараты, блокирующие серотониновые рецепторы.

Блокаторы серотониновых 5-НТ3 (или S3-)-рецепторов

(5-НТ - от слов 5-Hydroxy Tryptophan, S - от Serotonine).

Подтипы рецепторов серотонина:

5-НТ1 - (или S1) рецепторы представлены главным образом

в гладких мышцах ЖКТ;

5-НТ2 - (или S2) в гладкой мускулатуре сосудов, бронхов, на тромбоцитах;

5-НТ3 - (или S3) в периферических тканях и в ЦНС.

Одним из новых противорвотных средств, применяемых для профилактики рвоты при химиотерапии онкобольных, является препарат ТРОПИСЕТРОН (Tropiseptronum; синоним - НАВОБАН; выпускается в капсулах по 0, 005 и в амп. по 5 мл 0, 1% раствора). Продолжительность действия препарата 24 часа.

Трописетрон показан для профилактики рвоты при проведении химиотерапии у онкобольных, курс - 6 дней. Суточная доза составляет 0, 005, которую назначают до еды.

Побочные эффекты: диспепсии, головокружение, запоры, повышение АД. Наконец, есть препараты, обладающие противорвотной активностью, но имеющие смешаный характер действия.

5. МЕТОКЛОПРАМИД (Metoclopramidum; синонимы - РЕГЛАН, ЦЕРУКАЛ; в таб. по 0, 01 и по 2 мл (10 мг) в амп.) - препарат, являющийся специфическим блокатором дофаминовых (D2), а также серотониновых (5-НТ3) рецепторов. Является существенно более

активным, нежели другие средства (например, аминазин).

Препарат оказывает:

Противорвотное и противоикотное действие.

Кроме того, он регулирует функцию ЖКТ, нормализует тонус и моторику его;

Способствует заживлению язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Как противорвотное метоклопрамид показан при:

Интоксикации сердечными гликозидами;

Для профилактики побочных эффектов цитостатиков и антибластомных антибиотиков;

Нарушениях диеты;

Комплексной терапии язвенного больного, больных с гастритыми;

Дискинезии оганов брюшной полости, метеоризме;

Рвоте беременных;

Препарат применяют:

Для улучшения качества рентгенодиагностики заболеваний желудка и тонкой кишки;

При мигрени, синдроме Туретта (генерализованные тики и вокализация у детей).

Побочные эффекты : редко возможны явления паркинсонизма (необходимо вводить кофеин), а также сонливость, шум в ушах, сухость во рту.

Назначают препарат после еды.

Похожая информация.

СУМАТРИПТАН (ИМИГРАН) - наиболее эффективное средство терапии острого приступа мигрени. Введение этого селективного агониста рецепторов серотонина 5-HT 1 в медицинскую практику позволило уточнить патогенез мигрени.

Суматриптан обладает наибольшим аффинитетом к рецепторам серотонина 5- HT lD , в 5 раз слабее связывается с рецепторами 5-НТ 1В , в 12 раз слабее - с рецепторами 5-НТ 1А , проявляет очень низкий аффинитет к рецепторам 5-НТ 1Е , не взаимодействует с другими типами рецепторов серотонина, адренорецепторами, рецепторами дофамина, холино-рецепторами, бензодиазепиновыми рецепторами.

При введении под кожу суматриптан создает максимальную концентрацию в крови через 12 мин, после приема внутрь - спустя 2 ч. Его биодоступность составляет соответственно 97 и 14 %. Низкая биодоступность при приеме внутрь обусловлена пресистемной элиминацией. Связь с белками плазмы - 14 - 21 %, период полуэлиминации - 2 ч. Суматриптан подвергается окислительному дезаминированию при участии МАО типа А. Продукты метаболизма (индолуксусная кислота и ее глюкуронид) выводятся с мочой.

Суматриптан назначают внутрь, интраназально и под кожу с помощью аутоинъектора для купирования острого приступа головной боли при мигрени средней тяжести и тяжелой мигрени. Лечебное действие наступает у 70 % больных. Значительное улучшение наблюдается при мигрени без ауры, частых (до 4 - 6 раз в месяц), тяжелых приступах с вегетативными симптомами. Суматриптан менее эффективен при склонности к повышению АД в периоде между приступами, у больных старше 50 лет, мигренозных атаках в ночное время, приеме позже 2 - 4 ч от начала приступа, мигрени с аурой.

Суматриптан оказывает зависимое от дозы преходящее побочное действие у 83 % пациентов. При его введении под кожу появляются жжение в месте инъекции, чувство тяжести в голове, ощущение жара, парестезия, сонливость. 3 - 5 % больных жалуются на дискомфорт в груди. Самые опасные побочные эффекты суматриптана - аритмия и спазм коронарных сосудов (опасность инфаркта миокарда). У 40 % больных мигренозная боль возобновляется через сутки после отмены суматриптана.

Противопоказания к назначению суматриптана - неконтролируемая артериальная гипертензия, вазоспастическая стенокардия или ишемическая болезнь сердца (стенокардия, безболевая ишемия, инфаркт миокарда в анамнезе), аллергические реакции. Недопустимо вливание суматриптана в вену. Его не принимают совместно с алкалоидами спорыньи (интервал между приемами - 24 ч) и ингибиторами МАО (интервал - 14 дней). На период лечения исключают из рациона питания продукты, богатые тирамином. Требуется осторожность при назначении суматриптана детям, людям старше 65 лет, беременным женщинам. При лечении суматриптаном прекращают грудное вскармливание.

Новые селективные агонисты 5-НТ 1В и 5-H Т 1 D рецепторов серотонина отличаются от суматриптана улучшенными фармакокинетическими свойствами и меньшим числом побочных эффектов.

ЗОЛМИТРИПТАН (ЗОМИГ), хорошо проникая через гематоэнцефалический барьер, ослабляет нейрогенное воспаление, блокирует деполяризацию окончаний тройничного нерва, снижает возбудимость структур мозга, участвующих в восприятии боли. Терапевтическая эффективность золмитриптана в четыре раза больше, чем действие суматриптана.

Биодоступность золмитриптана составляет 40%. Максимальная концентрации создается в крови через 2 - 4 ч после приема внутрь. Связь с белками - 25%, период полуэлиминации - 2,5 - 3 ч. Две трети подвергается метаболизму в печени, 1/3 выводится почками в неизмененном виде. На фоне лечения ингибиторами МАО дозу золмитриптана снижают.

Золмитриптан применяют для купирования приступа мигрени любой степени тяжести, протекающей с аурой и без ауры. Он устраняет головную боль, светобоязнь, повышенную чувствительность, тошноту как в начале приступа, так и через 4 ч после его развития. Привыкание к золмитриптану отсутствует.

Побочные эффекты золмитриптана легкие или умеренные. Препарат может вызывать слабость, сухость во рту, головокружение, сонливость, парестезию, ощущение тепла. Только у 1 - 2% больных возникают неприятные ощущения в области сердца. Золмитриптан хорошо переносится пожилыми больными и людьми, страдающими артериальной гипертензией.

НАРАТРИПТАН (НАРАМИГ) иРИЗАТРИПТАН (МАКСАЛТ) в большей степени суживают сонную артерию, чем коронарные сосуды, обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (63 - 74 %), быстро проникают в головной мозг. Связь этих препаратов с белками - 30%, период полуэлиминации - 6 ч.

Лекарственные средства для курсового лечения тяжелой мигрени

Больным мигренью с приступами умеренной или сильной головной боли проводят профилактическую терапию в следующих случаях:

приступы возникают два или более раз в месяц и сопровождаются снижением трудоспособности;

приступы протекают длительно и приводят к тяжелым осложнениям;

можно предсказать время следующего приступа (например, при менструальной мигрени);

терапия при приступах неэффективна или противопоказана.

Препараты с профилактической целью назначают в малых дозах, затем дозы постепенно повышают с учетом индивидуальной переносимости. Оценку результатов лечения проводят через 6 - 12 нед. Оно эффективно у 60 - 70 % пациентов, число приступов должно снизиться вдвое. Длительность каждого курса фармакотерапии - 2 - 6 мес. (табл. 38).

Таблица 38. Лекарственные средства для курсового лечения мигрени

Лекарственные средства	Механизм действия при мигрени	Побочные эффекты
Антидепрессанты - ингибиторы нейронального захвата моноаминов (амитриптилин, доксепин, флуоксетин, сертралин)	Блокируют нейрональный захват серотонина, снижают возбудимость ядра тройничного нерва и угнетают проведение боли на уровне ядра спинномозгового пути тройничного нерва, ослабляют депрессию, панические атаки и бессонницу, сопровождающие мигрень	Седативный и антихолинергический эффекты, повышение аппетита (амитриптилин); диспепсия, снижение аппетита, тремор, потливость, половая дисфункция (избирательные блокаторы захвата серотонина)
Антидепрессанты - ингибиторы МАО (изокарбоксазид, фенелзин)	Повышают уровень эндогенного серотонина, блокируя его инактивацию	Бессонница, тошнота, ортостатическая гипотензия
Нейролептики (сульпирид)	Сульпирид в малых дозах (200 мг и меньше) повышает освобождение дофамина, блокируя пресинаптические D 2 -рецепторы в мезокортико-лимбической системе; ослабляет сопутствующие симптомы мигрени - головную боль напряжения, тревогу, депрессию, вегетативные расстройства	Возбуждение, галакторея (у 20% пациентов)
Противосудорожные средства (вальпроаты, топирамат)	Изменяют серотонинергическую передачу на уровне дорзального ядра шва, потенцируют эффекты ГАМК, ослабляют действие глутаминовой кислоты	Головокружение, тремор кистей рук, нарушение координации движений, сонливость, гепатотоксичность (вальпроаты), утомляемость, головокружение, головная боль, затруднение мышления, спутанность сознания, снижение массы тела, мочевые конкременты (топирамат)
Метисергид (сансерт)	Синтетический аналог алкалоидов спорыньи, антагонист рецепторов серотонина 5-НТ 2 A применяется при тяжелых формах мигрени	Тошнота, рвота, диарея, редко - фиброз легких, клапанов сердца и забрюшинного пространства, коронароспазм, почечная недостаточность
Ненаркотические анальгетики (кислота ацетилсалициловая, ибупрофен, напроксен)	Тормозят агрегацию тромбоцитов и выделение ими серотонина; кислота ацетилсалициловая (по 500 мг два раза в сутки или 1000 мг на ночь) оказывает лечебный эффект при длительности приступа не более 1 сут., средней тяжести атак, возникновении приступов в ночное время, отсутствии тревожно-ипохондрических и вегетативных расстройств	Носовые кровотечения, общая слабость, тяжесть и боль в эпигастрии (у 10% пациентов)
β-Адреноблокаторы (анаприлин, надолол, атенолол, метопролол)	Повышают выделение серотонина, воздействуя на пресинаптические 5-НТ 1 B / D гетерорецепторы или β 2 -адренорецепторы; являются антагонистами рецепторов5-НТ 2 B ответственных за развитие асептического воспаления в твердой мозговой оболочке; устраняют атонию сосудов головного мозга, оказывают противотревожное действие; являются препаратами выбора при мигрени у пациентов, имеющих тревожные расстройства и высокое АД	Чувство усталости, угнетение сердца, спазм гладких мышц, потенцирование гипогликемии, синдром отдачи
Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, флунаризин, нимодипин, дилтиазем)	Блокируют кальциевые каналы, что модулирует эффекты серотонина; вызывают хороший эффект при частых среднетяжелых приступах со зрительной и пролонгированной аурой, мигрени с неврологическими симптомами сосудистой природы, эффективность ниже при артериальной гипотензии, личностной тревоге, головной боли напряжения	Слабость, умеренная артериальная гипотензия, головокружение, запор, при лечении верапамилом - брадикардия

»» N2 2001

НЕВРОЛОГИЯ Б.С. Фролов д.м.н, В.И. Курпатов д.м.н, В.Э. Пашковский к.м.н, В.А. Дехерт к.м.н, Н.А. Помазкин д.м.н,
Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург, Россия

Мигрень - это расстройство, характеризующееся головной болью, чаще односторонней, протекающей в форме приступов. Иногда приступы головной боли сочетаются с аурой, представляющей собой комплекс преходящих очаговых неврологических симптомов. Мигрень, являясь идиопатической формой головной боли, как правило, не приводит к необратимому поражению головного мозга, однако она тяжело переносится и существенно ухудшает качество жизни. Ею страдает от 3 до 30% населения, преимущественно лица в возрасте до 35 лет.

Международная классификация включает следующие формы мигрени :
1) без ауры,
2) с аурой (аура без головной боли; базилярная; эквиваленты; семейная гемиплегическая; гемиплегическая);
3) мигренозный статус;
4) осложненная мигрень;
5) другая мигрень (офтальмоплегическая; ретинальная);
6) мигрень неуточненная.

Важнейшими этиологическими факторами заболевания считаются наследственная предрасположенность, эндокринная недостаточность, нарушения сна, метеофакторы (колебания температуры воздуха, атмосферного давления и т.д.), курение, стресс.

Патогенез мигрени сложен и до конца не выяснен. Наиболее известны сосудистая, нейрогенная и биохимическая теории .

Согласно сосудистой теории, сужение мозговых сосудов приводит к компенсаторному уменьшению тонуса сосудов бассейна наружной сонной артерии. Из-за слабой выраженности мышечного слоя стенки сосудов происходит их патологическое расширение и расслабление, что сопровождается транссудацией плазмы в периваскулярную ткань и возникновением отека. Пульсирующая боль рассматривается как реакция на "удары" потока крови в расслабленные стенки сосудистого русла. По нейрогенной теории, основное значение имеет нарушение гипоталамической регуляции, а по биохимической - нарушение функционирования клеточных мембран и снижение уровня серотонина в крови. Ни одна из этих теорий не объясняет полностью механизм возникновения мигренозного приступа, но очевидно, что многообразные нарушения в различных системах обусловлены дезинтеграцией мозговой деятельности .

Клинически типичный приступ простой мигрени состоит из двух фаз. В первой (фаза предвестников, которая возникает за день до начала головной боли) - отмечаются утомляемость, раздражительность, снижение настроения или, реже, эйфория. Во второй - появляется односторонняя пульсирующая головная боль, локализующаяся, как правило, в лобно-височной области. Длительность приступа не превышает 1-3 суток, ему нередко сопутствуют тошнота, рвота, светобоязнь. Нарушения сосудистого тонуса проявляются покраснением конъюнктивы, набуханием поверхностной височной артерии, побледнением кожи лица, похолоданием кистей и стоп. В типичных случаях аура проявляется парастезиями, начинающимися в кисти и распространяющимися на лицо и язык.

При мигрени с аурой без головной боли отмечаются только зрительные нарушения. Для базилярной мигрени характерны атаксия, дизартрия в сочетании со зрительными нарушениями и расстройствами чувствительности; для гемиплегической - односторонняя слабость конечностей; для офтальмоплегической - мигренозные атаки с преходящими глазодвигательными (односторонний птоз, диплопия, мидриаз) расстройствами; для ретинальной - слепота на один глаз или мононуклеарная скотома.

Для описанной О.А. Колосовой вегетативной формы мигрени характерна триада ведущих симптомов: тахикардия, чувство удушья, ощущение тревоги и/или страха. Также встречаются ознобоподобный гиперкинез, полиурия (диарея), диффузный гипергидроз, обмороки или липотимические состояния. Продолжительность ауры - от нескольких минут до часа. Она может предшествовать болевому пароксизму, возникать на его пике и очень редко - в конце. После приступа многие больные отмечают слабость, разбитость, чувство тяжести в голове, сохраняющиеся в течение 6-24 ч. Атипичные формы мигрени протекают с нервно-психическими нарушениями . Так, у больных с наследственной отягощенностью эпилепсией характерны тяжелые мигренозные пароксизмы со зрительными и обонятельными галлюцинациями, сенестопатиями, расстройствами сенсорного синтеза, дереализацией и брадифренией.

При мигренозном статусе возникают диффузная головная боль, менингеальные симптомы, повторные рвоты, брадикардия, ликворная гипертензия, преходящие признаки венозного застоя. Он длится 1-3 нед.

Осложненная мигрень проявляется мигренозным инсультом , который возникает только у больных, у которых приступ протекает с аурой. При этом очаговая симптоматика аналогична таковой при ауре у данного больного и сохраняется до 7 дн.

По течению выделяют легкие, умеренные и тяжелые формы, который определяются частотой и интенсивностью мигренозных проявлений.

При проведении дифференциальной диагностики с опухолями мозга, последствиями травм черепа, церебральным атеросклерозом и т.д. следует учитывать, что при органических поражениях головного мозга головная боль характеризуется стойкостью, постоянством, интенсивностью и сочетается с нарастанием очаговой неврологической симптоматики .

При диагностике мигрени помимо клинических, определенное значение имеют и инструментальные методы обследования. Изменения на ЭЭГ выражаются в десинхронизации и гиперсинхронизации колебаний биопотенциалов, наличии диффузной медленной активности и билатерально синхронных вспышек тета и дельта-волн. Реоэнцефалограмма выявляет межполушарную асимметрию кровенаполнения и наличие венозной волны на фоне увеличения амплитуды самой кривой .

В случаях мигренозного инсульта при компьютерной томографии выявляется область пониженной плотности в зоне, соответствующей фокальным изменениям, что свидетельствует об ишемии .

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ МИГРЕНОЗНОЙ ГОЛОВНОЙ БОЛИ

• Односторонняя локализация
• Пульсирующий характер боли
• Интенсивность, усугубляющаяся при монотонной работе и ходьбе
• Тошнота, рвота, светобоязнь, чувствительность к звукам
• Длительность мигренозной атаки от 4 до 72 часов
• В анамнезе не менее 5 атак
• Продолжительность любого симптома ауры не более 60 минут
• Полная обратимость симптомов ауры
• Длительность между аурой и головной болью 60 минут

При правильно и своевременно проведенном лечении в условиях оптимального режима труда и отдыха мигрень не приводит к утрате трудоспособности. При лечении используют: 1) анальгетики-антипиретики; 2) препараты спорыньи; 3) агонисты серотонина; 4) блокаторы b-адрено-рецепторов; 5) блокаторы кальциевых каналов.

Из анальгетиков наиболее эффективны:

Парацетамол (в таблетках по 500 мг) назначается лицам старше 12 лет по 1 таблетке до 4 раз в сутки (не более 4 г/сут), передозировка (10 г и более) опасна развитием некроза печени.

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин-С): 1 шипучая таблетка содержит 400 мг АСК и 240 мг аскорбиновой кислоты: таблетку растворяют в 100-150 мл воды и выпивают, разовая доза 1-2 таблетки, суточная - до 8 таблеток.

Солпадеин. Содержит парацетамола 500 мг, кодеина фосфата полугидрата 8 мг и кофеина 30 мг. Принимают внутрь по 1 таблетке до 4 раз в день с минимальным интервалом между приемом 4 ч. Не рекомендуется назначать с другими парацетамолсодержащими препаратами, лицам с заболеванием почек и печени желательно исключить потребление кофе и чая в больших количествах.

Препараты спорыньи (дигидроэрготамин) возбуждают 5HT1D-рецепторы и подавляют серотонинзависимые функции нейронов, влияют на сократительные элементы сосудов мозга и предотвращают нейрогенное воспаление.

Дигидергот назальный аэрозоль. 1 мл раствора для интраназального применения содержит 4 мг дигидроэрготамина мезилата, выпускается в ампулах по 1 мл в комплекте с устройством-спрейем. Быстро уменьшает мигренозную симптоматику. Побочные действия - ринит, тошнота, рвота; при передозировке - парастезия в пальцах рук и ног. Применяется интраназально путем впрыскиваний в каждую ноздрю по 0,5 мг (одно впрыскивание). Повторное впрыскивание не ранее чем через 15 мин. Максимальная доза для купирования одного приступа не должна превышать 2 мг, при возникновении повторного приступа его купируют не ранее чем через 8 ч после первого. Максимальная суточная доза - 4 мг. Сосудосуживающие препараты - эрготамин, суматриптан, никотин - повышают вероятность спазма сосудов.

Кофетамин. Комбинированный препарат, содержащий 100 мг кофеина и 1 мг эрготамина тартрата. Кофеин вызывает стимуляцию центральной нервной системы, главным образом, коры головного мозга, дыхательного и сосудодвигательного центров. Повышает умственную и физическую работоспособность, уменьшает сонливость, чувство усталости. Оказывает выраженное кардиотоническое действие: увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, повышает артериальное давление при гипотензии. Эрготамин вызывает сосудосуживающее действие. Кофеин ускоряет всасывание эрготамина. Препарат хорошо переносится, что позволяет назначать его пациентам разных возрастных групп.

Мощным противомигренозным действием обладают агонисты серотонина .

Имигран (суматриптан) - селективный агонист серотонина. Выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, содержащих 50 или 100 мг суматриптана (в виде сукцината); в ампулах (в 1 мл инъекционного раствора - 12 мг препарата), в шприцах предварительного заполнения по 0,5 мл в комплекте с автоинжектором: во флаконах с дозирующим устройством в виде назального спрея (1 доза - 10 или 20 мг). Препарат, взаимодействуя с 5НТ I, избирательно сужает сосуды в бассейне сонных артерий, препятствуя их дилатации, за счет чего снижается выраженность болевого синдрома. Побочные эффекты: ощущения тяжести, давления, покалывания в различных частях тела, гипертензия, боли в сердце, головокружения, тошнота, рвота. Способ применения: перорально в разовой дозе 100 мг (1 таблетка проглатывается целиком и запивается водой). Принимают не менее 3 таблеток за любой 24-часовой промежуток с интервалом между каждой дозой не менее 1 ч: подкожно - инъекция в дозе 6 мг, при необходимости не менее чем через 1 ч еще 6 мг (максимальная доза - 12 мг в течение 24 ч); интраназально - по 1 дозе 10 или 20 мг, повторное введение не ранее чем через 2 ч после первого. В течение суток впрыскивают не более 2 доз спрея по 20 мг.

Зомиг (золмитриптан). Выпускается в покрытых оболочкой таблетках, содержащих 2,5 или 5 мг золмитриптана. Препарат селективно возбуждает 1D-серотониновые рецепторы, угнетает высвобождение вазоактивного интестинального пептида и субстанции Р, вызывая вазоконстрикцию. Купирует мигренозную боль, уменьшает тошноту, рвоту, фотофобии. Побочные действия - тошнота, сухость во рту, сонливость, чувство сжатия в груди, парастезии. Препарат не назначают при ИБС, аритмиях. Не совмещается с другими агонистами 1D-серотониновых рецепторов. Принимают внутрь по 2,5 мг, при незначительном эффекте или его отсутствии через 2 ч можно повторить прием. Максимальная суточная доза - 15 мг.

В межприступном периоде применяются также блокаторы b-адренорецепторов и блокаторы ионов кальция.

Пропранолол. Выпускается в таблетках, содержащих 40 мг анаприлина. Оказывает гипотензивное, антиаритмическое и антиангинальное действия. Применяется в дозах 20 мг 4 раза в день, затем - до 40 мг на прием.

Нимотоп (нимодипин). Выпускается в таблетках по 30 мг. Блокируя кальциевые каналы, оказывает сосудорасширяющее и нейропротекторное действия. Используется как профилактическое средство, предотвращающее спазм мозговых сосудов. Наиболее частые побочные эффекты - чувство жара, гиперемия, тахикардия. Применяется в дозе 30 мг 3 раза в сутки.

Алгоритм лечения мигрени определяется тяжестью приступов и особенностями их течения. Для купировании частых, нелегких и неосложненных приступов используют парацетамол и шипучие формы ацетилсалициловой кислоты. При более редких, но тяжелых приступах назначают препараты спорыньи (0,1% эрготамина гидротартрат по 15-20 капель; кофетамин; дигидергот); агонисты серотонина (имигран). При рвоте используют церукал 10 мг; тизерцин 25 мг; домперидон (мотилиум) - 10 мг 3-4 раза в день. Мигренозный статус устраняется с помощью внутривенного введения 0,5% диазепама по 2-4 мл в 20 мл 40% раствора глюкозы. Дополнительные средства - мелипрамин 25 мг перорально или 2 мл 1,25% раствора внутримышечно; преднизолон 50-75 мг внутривенно, капельно; лазикс - 2 мл 1% раствора внутривенно или внутримышечно.

Профилактическое лечение, проводимое при констатации двух тяжелых приступов в течение 2 мес, включает назначение блокаторов b-адренергических рецепторов - пропранолола, тимолола, надолола; антисеротониновых препаратов - пизотифена; антагонистов кальция - верапамила, флунаризина, нимотопа; анальгетиков - ацетилсалициловой кислоты, напроксена, а также препаратов фармакологических групп - клонидина, амитриптилина, финлепсина, ницерголина. Эффектипно применение амитриптилина в сочетании с пропранололом. Профилактическое лечение длится 6-12 мес. В этот период важно соблюдать режим питания, исключить из рациона тираминсодержашие продукты - шоколад, орехи, какао, томаты, сыры, красное вино, шампанское, пиво. При вторичных неврозоподобных проявлениях хороший эффект дают психотерапия (рациональная, аутотренинг), рефлексотерапия, биологическая обратная связь.

Литература

1. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, ВОЗ, Женева, 1995, т. 1. 698 cc.
2. Мендель Т, Члонковска А. Мигрень - актуальный уровень знаний. Новости фармации и медицины 1998; 32 (1-2): 2-6.
3. Вейн AM, Koлocoвa OA и соавт. Мигрень. M, 1995. 180 сс.
4. Колосова OA, Oсuпoва ВВ. Современные аспекты клиники и патогенеза мигрени. Журн невропат и психиатр 1991; 91 (5): 104-106.
5. Свиридова ЕИ, Калашникова ЛА, Асанова ЛМ. Нервно-психические расстройства у больных мигренью и их детей. Журн невропат и психиптр 1990; 90 (8): 92-94.
6. Колосова ОП. Мигрень. В: Болевые синдромы в неврологической практике. Под. ред. А.М. Вейна. М: Медицина, 1999: 111-148.
7. Боголепов НК. Клинические лекции по невропатологии. М: Медицина, 1971. 431 сс.
8. Федорова МЛ. Мигрень. Большая медицинская энциклопедия, т. 15, М: Советская энциклопедия, 1981: 419-426.

Хотя метерголин, например, действует преимущественно на 5-НТ2-рецепторы. В настоящее время существуют несколько избирательных блокаторов 5-НТ3-рецепторов, а также 5-НТ2A-и 5-НТ2С-рецепторов. Химические формулы всех этих препаратов самые разные, и никаких структурных особенностей, соответствующих их сродству к тем или иным рецепторам, не выявлено.

Типичный 5-НТ2А-блокатор - это кетансерин. Испытываются несколько 5-НТ3-блокаторов для лечения желудочно-кишечных нарушений. В частности, высокоэффективными при вызванной противоопухолевыми средствами рвоте оказались ондансетрон, доласетрон и гранисетрон (Grunberg and Hesketh, 1993-см.).

Клинические эффекты средств, влияющих на передачу, часто бывают отставленными во времени. Особенно это касается , используемых при аффективных расстройствах - и . Эта особенность привлекла внимание к изменениям плотности и чувствительности серотониновых рецепторов, развивающимся на фоне длительного приема соответствующих препаратов. В эксперименте было показано снижение плотности и чувствительности серотониновых рецепторов, вызванное их стимуляторами. Это типичная для многих медиаторных систем компенсаторная реакция. В то же время у крыс и мышей снижение плотности и чувствительности 5-НТ2С-рецепторов вызывается длительным приемом блокаторов этих рецепторов (Sanders-Bush, 1990). Этот парадоксальный эффект вызвал большой интерес, в том числе потому, что он характерен для многих используемых в клинике препаратов, в частности клозапина, кетансерина и амитриптилина. Все эти препараты и некоторые другие блокаторы 5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторов снижают конститутивную (не обусловленную связыванием с лигандами) активацию рецепторов в линии клеток, экспрессирующих кДНК 5-НТ2С-рецепторов (Barker et al., 1994). Это не укладывается в классические представления о действии блокаторов, согласно которым эти средства лишь препятствуют влиянию стимуляторов, но сами по себе эффектов не оказывают. Некоторые же блокаторы 5-НТ2A-и 5-НТ2С-рецепторов действуют в соответствии с классической схемой. Пока не известно, имеют ли эти различия какое-либо клиническое значение.

Кетансерин

Структурная формула кетансерина.

Открытие кетансерина (структурная формула приведена ниже) ознаменовало новую эру в фармакологии серотонинергических средств. Этот препарат является мощным 5-НТ2A-блокатором; в отношении 5-НТ2С-рецепторов он менее активен, а на 5-НТ1-, 5-НТ3- и 5-НТ4-рецепторы почти не действует. Важно отметить, что кетансерин обладает также высоким сродством к α-адренорецепторам и к Н1-рецепторам (Janssen, 1983).

У больных с артериальной гипертонией кетансерин примерно в такой же степени снижает АД, как и . Видимо, он уменьшает тонус как емкостных, так и резистивных сосудов. Эффект этот, очевидно, обусловлен блокадой не 5-НТ2А-рецепторов, а α1-адренорецепторов. Кетансерин подавляет вызванную серотонином агрегацию тромбоцитов, но не оказывает выраженного влияния на действие других стимуляторов агрегации. В США кетансерин пока не выпускается, однако он производится в Италии, Нидерландах, Швейцарии и некоторых других странах. Тяжелых побочных эффектов не описано. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 50%, T1/2- 12-25 ч. Главный путь элиминации - печеночный метаболизм.

Некоторые близкие к кетансерину вещества, например ритансерин, более избирательны, так как обладают низким сродством к α-адренорецепторам. В то же время ритансерин, как и большинство других 5-НТ2А-блокаторов, довольно активен и в отношении 5-НТ2с_рецепторов. Физиологические последствия блокады 5-НТ2С-рецепторов пока не ясны. Экспериментальный препарат MDL-100,907 - это первый из нового ряда 5.НТм-блокаторов с высокой избирательностью по отношению именно к этим рецепторам (по сравнению с 5-НТ2С-рецепторами). Первые испытания MDL-100,907 при шизофрении убедительных результатов пока не принесли.

Атипичные нейролептики

Блокатор 5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторов клозапин - это представитель нового класса нейролептиков. По сравнению с классическими нейролептиками он реже вызывает экстрапирамидные расстройства и более эффективен в отношении негативных симптомов. Кроме того, клозапин обладает высоким сродством к некоторым типам рецепторов.

Один из современных подходов к разработке новых нейролептиков - это получение препаратов, сочетающих свойства 5-НТ2А-блокатора, 5-НТ2С-блокатора и D2-блокатора (Leysen et al., 1993). Так, рисперидон эффективно блокирует и 5-НТм- и D2-рецепторы. Есть данные о том, что в малых дозах рисперидон облегчает негативные симптомы шизофрении и при этом редко вызывает экстрапирамидные расстройства. Впрочем, эти расстройства довольно часто возникают при употреблении доз выше 6мг/сут. Другие атипичные нейролептики - кветиапин и оланзапин - действуют на многие рецепторы, но их нейролептический эффект, видимо, обусловлен блокадой дофаминовых и серотониновых рецепторов.

Метисергид

Метисергид (бутаноламид 1-метиллизергиновой кислоты) по химическому строению близок к метилэргометрину.

Метисергид - это блокатор 5-НТ2A- и 5-НТ2С-рецепторов (в некоторых экспериментальных моделях он, по-видимому, действует как частичный агонист). Он подавляет сосудосуживающее действие серотонина, а также влияния серотонина на другие гладкомышечные органы. Центральные эффекты серотонина могут как блокироваться, так и воспроизводиться метисергидом. Этот препарат не обладает избирательностью, так как действует и на 5-НТрецепторы; в то же время его клинические эффекты обусловлены, видимо, прежде всего блокадой 5-НТ2-рецепторов. Несмотря на то что метисергид - это производное алкалоидов спорыньи, его сосудосуживающее действие и стимулирующий эффект на мускулатуру матки выражены слабо.

Метисергид применяют для профилактики приступов мигрени и других видов головной боли сосудистого происхождения (включая хортоновскую головную боль). При уже развившемся приступе он не эффективен. Защитное действие метисергида длится 1-2 сут. После прекращения лечения это действие сохраняется еще довольно долго-возможно, из-за накопления метаболита метисергида метилэргометрина, более активного, чем исходное вещество. Метисергид используют при поносе и нарушенном всасывании у больных с карциноидным синдромом, а также постгастрорезекционном демпинг-синдроме - в патогенезе обоих состояний играет важную роль серотонин. В то же время на эффекты других биологически активных веществ, секретируемых карциноидами (например, кининов), метисергид не влияет. Поэтому при нарушенном всасывании у больных с карциноидным синдромом предпочитают назначать октреотид, блокирующий выделение карциноидами всех биологически активных веществ.

Побочные эффекты метисергида обычно умеренные и временные, хотя иногда требуют отмены препарата. Чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные нарушения (изжога, понос, схваткообразные боли в животе, тошнота и рвота) и ишемические нарушения, связанные со спазмом сосудов (онемение, покалывание и боли в конечностях, боль в пояснице и животе; реже наблюдаются более тяжелые состояния, например обострение ИБС). К центральным побочным эффектам относятся нарушения равновесия, сонливость, слабость, дурнота, нервозность, бессонница, спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации и даже развернутый психоз. Серьезное осложнение, наблюдающееся при длительном приеме, - это воспалительный фиброз (забрюшинного пространства, плевропульмональный, коронарных сосудов и эндокарда). Обычно после отмены препарата фиброз проходит, но известны случаи постоянного поражения клапанов сердца. В связи с этим для профилактики приступов мигрени лучше использовать другие препараты - (например, пропранолол), амитриптилин и НПВС. Если же необходим длительный прием метисергида, то его прерывают на 3 нед или больше каждые 6 мес.

Структурная формула ципрогептадина.

Этот препарат сходен с фенотиазиновыми Н1-блокаторами как по химической структуре, так и по выраженному Неблокирующему действию. Кроме того, ципрогептадин подавляет серотонинергическую передачу в гладкомышечных органах, блокируя 5-НТ2А-рецепторы, а также обладает слабым М-холиноблокирующим и антидепрессантным действием.

Свойства и клиническое применение ципрогептадина во многом такие же, как других Н1-блокаторов. Он эффективен при кожных аллергических реакциях (особенно сопровождающихся зудом) и, видимо, при Холодовой крапивнице. Блокирующее действие ципрогептадина на 5-НТ2А-рецепторы при таких состояниях роли не играет - эти рецепторы не участвуют в развитии аллергических реакций у человека. Некоторые специалисты рекомендуют использовать ципрогептадин для устранения побочных влияний на половую функцию ингибиторов обратного захвата серотонина ( , сертралинаидр). Благодаря 5-НТ2А-блокирующему действию ципрогептадин можно применять при постгастрорезекционном демпинг-синдроме, повышенной перистальтике кишечника у бальных с карциноидным синдромом, для профилактики приступов митрени. Впрочем, при всех этих состояниях ципрогептадин не является препаратом выбора.

Побочные эффекты ципрогептадина во многом такие же, как других Н1-блокаторов (например, сонливость). У детей наблюдаются ускорение роста и повышение веса - очевидно, из-за влияния ципрогептадина на регуляцию секреции СТГ.

Перспективы

Разработка новых избирательных серотонинергических средств облегчается благодаря молекулярно-генетическим методам - клонированию кДНК разных подтипов серотониновых рецепторов и избирательных переносчиков серотонина, выведению мышей с инактивированным генами и т. д. Сегодня известно, что для серотониновых рецепторов характерна конститутивная (не обусловленная связыванием с лигандами) активация. Одни блокаторы этих рецепторов просто препятствуют связыванию с ними стимуляторов, а другие - обратные агонисты - кроме этого еще и подавляют конститутивную активацию (то есть стабилизируют рецептор в неактивированной конформации). Данные о возможности такой активации in vivo пока скудны, но тем не менее разрабатываются и изучаются препараты, устраняющие не только последствия чрезмерной секреции серотонина, но и конститутивную активацию серотониновых рецепторов. Появление экспериментальных моделей таких сложных психических расстройств, как тревожность, депрессия, агрессия, навязчивости и т. д., позволило предсказать терапевтические эффекты одновременной блокады нескольких подтипов серотониновых рецепторов. Дальнейшее усовершенствование подобных моделей даст возможность выяснить роль серотониновых рецепторов в механизмах сна, полового и пищевого поведения, эмоций, восприятия, болевой чувствительности, управления движениями, пищеварения и других физиологических процессов. Это позволит более прицельно влиять на серотонинергическую передачу, а следовательно, и более эффективно лечить многие психические и соматические расстройства.