Рис. 19. Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигена: а - классический путь активации; 6 - активация суперантигеном.
Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигенов происходит совсем по-другому. В этом случае суперантиген не поглощается антигенпредставляющей клеткой и не подвергается обычному перевариванию (процессингу) с образованием пептида. При этом суперантиген как бы обходит этот необходимый для специфического распознавания этап и неспецифически связывается с вариабельной частью бета-цепи Т-клеточного распознающего рецептора вне его антигенспецифической зоны (сайта). Происходит своеобразное перекрестное связывание молекул главного комплекса гистосовместимости антигенпрезентирующей клетки с Т-клеточным распознающим рецептором. В случае такого механизма активации Т-лимфоцитов-хелпе- ров возможна одновременная активация большого их количества.
Таким образом, отличительные особенности стимуляции Т-лимфо- цитов под влиянием суперантигенов заключаются в следующем:
- Для этого нет необходимости в переваривании (процессинге) антигена в антигенпредставляющей клетке;
- Такая стимуляция не зависит от антигенной специфичности молекул комплекса HLA и Т-клеточного распознающего рецептора;
- Суперантиген способен стимулировать в 103-104 раз больше лимфоцитов, чем процессированный антиген;
- Аллогенный (чужеродный) суперантиген может стимулировать как хелперы (CD4+), так и киллеры (CD8+) Т-лимфоциты;
- Аутологичный (self) суперантиген может стимулировать только Т-лимфоциты-хелперы (CD4);
- Для полноценной стимуляции Т-лимфоцитов чужеродным суперантигеном необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал.
Под влиянием этих суперантигенов могут развиваться следующие заболевания (состояния): пищевая токсикоинфекция, синдром токсического шока, синдром чешуйчатой кожи, ревматическая лихорадка, артрит и др.
Установлено также, что некоторые опухолевые вирусы, находящиеся в геноме клетки в форме провируса, могут кодировать продукцию белка, который вызывает стимуляцию Т-лимфоцитов, выступая в качестве суперантигена.
Рассматриваются три возможных механизма участия суперантигенов в развитии аутоиммунных нарушений.
А. Активация аутореактивных Т-лимфоцитов. Доказано, что супер-
антигены могут непосредственно активировать аутореактивные Т-лим- фоциты, которые затем мигрируют в соответствующие ткани и вызывают аутоиммунные нарушения, продуцируя цитокины и/или реализуя свою киллинговую функцию.
Б. Активация аутореактивных В-лимфоцитов. Осуществляется за счет того, что суперантиген связывает молекулы комплекса HLA класса II, имеющиеся на В-лимфоцитах, с молекулой Т-клеточного антиген- распознающего рецептора. В этом случае активация Т-лимфоцитов происходит без специфического распознавания антигена, а неспецифически под влиянием суперантигена. Тем не менее, такой Т-лимфо- цит продуцирует соответствующие цитокины, которые способствуют тому, что активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает продуцировать аутоантитела. Последние образуют иммунные комплексы и, оседая в тканях, вызывают их повреждение. Не исключается, что В-лимфоциты могут активироваться и через собственный анти- генраспознающий иммуноглобулиновый рецептор.
В. Активация антигенпредставляющих клеток. Суперантигены могут активировать антигенпредставляющие клетки, например макрофаги. Это приводит к высвобождению из них цитокинов, супероксидных. анионов и других медиаторов воспаления. Активация макрофагов может также привести к нарушению переваривания (процессинга) антигенов с последующей презентацией аутоантигенов аутореактивным Т-лимфоцитам.
- Теория генетической предрасположенности. Согласно современным данным, существует генетически детерминированная предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Эта предрасположенность контролируется по меньшей мере шестью генами, расположенными на разных хромосомах. Часть из них расположена в главном комплексе гистосовместимости (HLA) человека, роль которого. в реализации иммунного ответа является первостепенной. Установлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируются с наличием в HLA-фенотипе человека следующих антигенов: DR2, DR3, DR4 и DR5. Например, ревматоидный артрит ассоциируется с HLA-DR4, тиреоидит. Хашимото - с HLA-DR5, рассеянный множественный склероз - с HLA-DR2, системная красная волчанка - с HLA-DR3.
В рамках теории генетической предрасположенности выдвинуто несколько гипотез, объясняющих участие продуктов HLA-комплекса в патогенезе заболеваний вообще и аутоиммунных в частности.
- Согласно рецепторной гипотезе, одной из наиболее ранних, определенные HLA-антигены являются рецепторами для вирусов, облегчающими их фиксацию и проникновение в клетку. Эта гипотеза имеет много аргументов как в свою пользу, так и против. Например при таком заболевании явно вирусной этиологии, как полиомиелит, а также при инфекционном мононуклеозе достоверной корреляции с HLA- антигенами не обнаруживается.
- Гипотеза о влиянии гипотетического Ir-гена на предрасположенность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант, наличие "дыр" в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушение супрессии, опосредованной Т-лимфоцитами).
- Теория молекулярной мимикрии. Термин "мимикрия" в свое время был предложен для объяснения подобия, идентичности антигенных детерминант некоторых микроорганизмов антигенным детерминантам хозяина, в связи с чем их распознавание иммунной системой не происходит, что и обусловливает развитие инфекционного заболевания. В настоящее время теория молекулярной мимикрии видоизменилась и представлена двумя вариантами (рис. 20).
Распознав чужеродный агент, иммунная система защищается двумя основными механизмами: 1) продукцией гуморальных антител;
Рис. 20. Роль мимикрии в развитии аутоиммунитета (объяснение в тексте).
- генерацией цитотоксических Т-лимфоцитов. При первом механизме защиты антитела поражают внеклеточные инфекционные агенты и их токсины, образуя иммунные комплексы; при втором механизме - для спасения всего организма цитотоксическим Т-лимфоцитам приходится разрушать собственные клетки, в которых прячутся внутриклеточные возбудители.
Микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые подобны, если не идентичны, антигенам хозяина. Если бы все Т- и В- лимфоцйты, способные реагировать с этими антигенами, были элиминированы в период создания толерантности, то в защитных способностях иммунной системы были бы большие пробелы, что позволило бы этим микроорганизмам беспрепятственно внедряться в организм. Однако это не так, следовательно, те Т- и В-лимфоциты, которые распознают инфекционные агенты, обладающие антигенами, подобными антигенам хозяина (перекрестно реагирующие антигены), могут реагировать с собственными клетками, т. е. обладают аутореактивностью.
Таким образом, при создании толерантности в эмбриональном и раннем постнатальном периоде полного разрушения аутореактивных Т- и В-лимфоцитов не наступает. Сохранив аутореактивные Т- и В- лимфоциты, организм увеличивает возможности иммунной системы противостоять инфекционным агентам, обладающим подобными антигенными структурами. И как следствие, развитие протективного антиинфекционного иммунного ответа при определенных условиях может приводить к развитию аутоиммунного ответа (табл. 17).
Таблица 17. Примеры молекулярной мимикрии при аутоиммунной патологии у человека
|
Заболевание |
Self антиген |
Non-self антиген |
|
Рассеянный склероз |
Основный белок миелина |
Вирус гепатита В, полимера- раза, фосфолипидный белок Saccharomyces cerevisial, белок CRMI |
|
|
Декарбоксилаза глутаминовой кислоты |
Coxsackie virus, белок 32-С |
|
Первичный биллиар- ный цирроз |
Пируватдегидрогеназный комплекс (РДС-Е2) |
Escherichia coli, белок РДС-Е2 |
|
Ревматическая лихорадка с вовлечением сердца |
Белки кардиального миозина |
Бета-гемолитический стрептокок, М-белок |
|
Болезнь Chagas " |
Тяжелые цепи кардиального миозина |
Trypanosoma cruzi, белок В13 |
Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный ответ (особенно в виде продукции гуморальных аутоантител после инфекционных заболеваний) заканчивается развитием аутоиммунного заболевания.
Б. Согласно второму варианту теории молекулярной мимикрии, собственные (ауто-, self-) антигены хозяина могут модифицироваться под влиянием различных факторов: длительного воздействия инфекционный агентов, влияния свободных радикалов, N 0, ксенобиотиков, лекарственных средств, воздействия факторов окружающей среды (ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, воздействие низких температур и т. п.). В результате таких воздействий аутоантигены изменяются и распознаются иммунной системой как чужеродные (nonself)- Продуцирующиеся аутоантитела и цитотоксические лимфоциты связываются не только с модифицированными аутоантигенами, но и с истинными аутоантигенами за счет все той же перекрестной реактивности (мимикрии, подобия).
В иммунологических механизмах повреждения тканей при аутоиммунный заболеваниях принимают участие все те эффекторные механизмы, которыми иммунная система защищает организм от экзогенной интервенции -гуморальные антитела, иммунные комплексы, цитотоксические Т-лимфоциты и цитокины. В развитии патологического процесса указанные факторы могут действовать как порознь, так и совместно.
При прямом действии аутоантител на клетки и ткани организма, как правило, активируется система комплемента, которая способствует их разрушению. Возможен вариант "включения" механизма антителозависимого клеточно-опосредованного лизиса, т. е. с участием К-кле- ток. В некоторых случаях аутоантитела, направленные против функционально значимых клеточных рецепторов, стимулируют или ингибируют специализированную функцию клеток без ее разрушения.
В том случае, когда формируются циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из аутоантигена и аутоантител, разные причины могут вызвать их оседание в микроциркуляторном русле различных органов (почка, суставы, кожа и др.) или в местах гемодинамически напряженных, с выраженным турбулентным течением (бифуркации, отхождение крупных сосудов и т. п.). В местах отложения иммунных комплексов активируется комплемент, скапливаются гранулоциты и моноциты, выделяющие различные ферменты. Все это приводит к гибели клеток "шокового" органа.
Созревание цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к их накоплению в пораженной ткани (околососудистая инфильтрация) с после. дующим развитием киллингового эффекта, привлечением большого количества клеток воспаления.
В последние годы в развитии аутоиммунного повреждения клеток и тканей большое внимание уделяют провоспалительным цитокинам - ИЛ-1, альфа-ОНФ, гамма-ИНФ, ИЛ-2, а также включению механизмов апоптоза. Сегодня имеются доказательства того, ¦ что аутоиммунные повреждения тканей могут быть реализованы за счет механизма неспецифического связывания Fas + FasL и включения апоптоза. Обусловлено это тем, что на поверхности клеток, например, В-клеток поджелудочной железы и олигодендроцитах, под воздействием различных стимулов (прежде всего, цитокинов) появляется Fas-рецептор. Аутореактивные Т-лимфоциты, экспрессирующие FasL, могут связываться с Fas-рецептором и индуцировать апоптотичеекую смерть клеток-мишеней.
Интересны также следующие наблюдения. Считают, что конститутивная (изначальная) экспрессия FasL на поверхности клеток привилегированных органов (например, глаз, яичек) носит защитный характер, позволяя индуцировать апоптоз у Fas-положительных лимфоцитов при их попадании в соответствующие ткани. Но наличие на поверхности одной и той же клетки Fas-рецептора и Fas-лиганда может быть причиной аутокринного суицида такой клетки. Подобный механизм рассматривается как одна из причин развития тиреоидита Ха- шимото (на тироцитах есть FasL, а при определенных воздействиях на мембране тироцитов начинают сильно экспрессироваться Fas-рецепторы).
Наличие аутоантител само по себе еще не указывает на развитие заболевания. В невысоких титрах аутоантитела постоянно обнаруживаются в сыворотке крови здоровых лиц и участвуют в поддержании гомеостаза, обеспечивают выведение продуктов метаболизма, идио- типический контроль и другие физиологические процессы.
Исходя из приведенных данных, можно дать определение понятий "аутоиммунный процесс" и "аутоиммунное заболевание".
Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет) - это форма иммунного ответа, индуцированная аутоантигенными детерминантами в условиях нормы и патологии; является одним из ¦ механизмов поддержания гомеостаза. Выраженность аутоиммунных процессов в условиях нормы незначительная.
Аутоиммунное заболевание - это патологический процесс, в патогенезе которого важную роль играют аутоантитела и/или клеточный аутоиммунный ответ.
Признаки, по которым то или иное заболевание может быть отнесено к разряду аутоиммунных, сформулированы еще Л. Витебски (1961).
- Наличие аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных против антигена, ассоциированного с данным заболеванием.
- Идентификация аутоантигена, против которого направлен иммунный ответ.
- Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содержащей антитела или цитотоксические Т-лимфоциты.
- Возможность создания с помощью введения аутоантигена экспериментальной модели заболевания с развитием соответствующих морфологических нарушений, характерных для заболевания.
- Наличие специфических аутоантител;
- Наличие специфической клеточной сенсибилизации (выявляется с помощью реакции бласттрансформации - РБТ и теста ингибиции миграции лейкоцитов в присутствии соответствующего аутоантигена);
- Повышение уровня гамма-глобулина и/или IgG;
- Изменение количества Т-хелперов и Т-супрессоров, приводящее к повышению иммунорегуляторного индекса;
- Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента;
- Отложения иммунных комплексов в пораженных тканях (IgG, IgM, СЗ, С4 и фибрин);
- Лимфоидно-клеточная инфильтрация пораженных тканей;
- Определение HLA-фенотипа.
Таблица 18. HLA-зависимые болезни (Lechler, 1994; Yao-Hua Song и соавторы. 1996; Menard, El-Amini, 1996)
|
Болезнь |
|
HLA- антигены |
|
Целиакий |
Альфа-глиадин |
DR3, DR7 |
|
Синдром Гудпасчера |
Коллаген базальной мембраны клубочков почки * |
DR2 |
|
Болезнь Грейвса |
Тиротропиновый рецептор * |
DR3, DR5 |
|
Тиреоидит Хашимото |
Тироглобулин *, микросомы |
DR3, DR5 |
|
Инсулинзависимый сахарный диабет |
Декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ЦГК-65 и ДГК-67), инсулиновый рецептор, тирозинфосфатаза 1А-2 и 1А-2р, Р-клетки поджелудочной железы * |
DR3, DR4 |
|
Рассеянный склероз |
Основный белок миелина * |
DR2, DR4 |
|
Тяжелая миастения |
Рецептор к ацетилхолину * |
DR3 |
|
Болезнь Бехтерева |
Неизвестен |
В27 |
|
Синдром Рейтера |
Неизвестен |
В27 |
|
Пернициозная анемия |
Н+/К+-АТФаза, внутренний фактор *, париетальные клетки желудка |
DR5 |
|
Нарколепсия |
Неизвестен |
DR7 |
|
Прогрессирующий системный склероз |
ДНК-топоизомераза, РНК-полимераза |
DR5 |
|
Псориаз вульгарный |
Неизвестен |
DR7 |
|
Ревматоидный артрит |
Fc фрагмент IgG *, коллаген, кальпас- татин |
DR7, DR21 |
|
Ювенильный ревматоидный артрит |
Fc фрагмент IgG *, коллаген |
DR5 |
|
СКВ |
Двухспиральная ДНК *, кардиолипин, факторы свертывания, Sm, RD, RNP |
DR3, DR2 |
|
Витилиго |
Тирозиназа |
DR4 |
|
Болезнь |
Антиген, на который развивается иммунный ответ |
HLA- антигены |
|
Герпетиформный дерматит |
Глиадин, ретикулин * |
DR3 |
|
Пемфигус вульгарный |
"Ре V антигенный комплекс", эпидермис, межклеточные соединения * |
DR4 , DRw6 |
|
Ревматическая лихорадка |
Миокард (стрептококк) |
¦ - |
|
Буллезный пемфигоид |
Антиген базальной мембраны кожи * |
- |
|
Увеит |
Антиген передней камеры глаза |
- |
|
Симпатическая офтальмия |
Антиген сосудистой оболочки |
- |
|
Аутоиммунная гемолитическая анемия |
Эритроциты * |
- |
|
Идиопатическая тромбо- цитопеническая пурпура |
Тромбоциты * |
- |
|
Первичный билиарный цирроз |
Митохондрии * |
- |
|
Хронический активный |
Smooth muscle *, ядерный антиген ге- |
- |
|
гепатит |
патоцита |
|
|
Неспецифический язвенный колит |
Антиген толстой кишки |
- |
|
Болезнь Крона |
Антиген кишечника (Е. Coli) |
- |
|
Синдром Шегрена |
Ядерные антигены: SS-A, SS-B * |
- |
|
Дерматомиозит |
Ядерный антиген Go-I *, антиген скелетных мышц |
- |
|
Системная склеродермия |
Ядерный антиген Scl-70 * |
- |
|
Смешанные заболевания соединительной ткани |
Ядерный антиген RNP * |
- |
Аутоиммунные заболевания входят в число важных медицинских проблем современного человечества. Ими страдает 5 % населения земного шара. Например, только в Соединенных Штатах Америки 6,5 млн. человек поражено ревматоидным артритом – самым распространенным аутоиммунным заболеванием. В настоящее время иммунологам известно более 80 различных аутоиммунных заболеваний. Многие из них приводят к тяжелым страданиям, ограничению физических возможностей и даже смертельному исходу. Часто эти болезни возникают в юношеском и молодом возрасте. Помимо чисто медицинской, аутоиммунные заболевания составляют и социальную проблему: во многих случаях они приводят к потере трудоспособности людей активного возраста.
Избирательное отсутствие иммунореактивности организма на специфический антиген получило название иммунологической толерантности. Многолетние усилия ученых привели к пониманию того, что толерантность к собственным молекулам не заложена в организме изначально. Она приобретается в период внутриутробного развития.
После рождения человека иммунологическая толерантность поддерживается следующими механизмами (основными):
Элиминация иммунореактивных клеток нежелательной специфичности (запрещенные клоны по Бернету) – уничтожение их в тимусе;
Результат активности регуляторных клеток с супрессивными функциями;
Иммунологическое усиление с помощью антител, антигенов, ЦИК, цитокинов.
Вопросы для самоподготовки.
Понятия об аутоантигенах, их типы
Биологическая и патогенетическая роль аутоантител
Аутоиммунные заболевания, критерии, типы
Гипотезы возникновения аутоиммунных заболеваний
Механизмы реализации аутоиммунных процессов
Клинические примеры аутоиммунных заболеваний
Диагностика аутоиммунных заболеваний
Основные принципы лечения аутоиммунных заболеваний
1. Понятия об аутоантигенах, их типы.
Антигены, против которых развивается аутоиммунный ответ - называются аутоантигенами.
В организме представлены следующие типы аутоантигенов:
Естественные аутоантигены (первичные) – антигены иммунологически забарьерных тканей (хрусталик, стекловидное тело глаза, нервная ткань, антигены сперматозоидов, щитовидной железы). Эти антигены еще называют секвестированными - в норме они не контактируют с клетками иммунной системы.
Приобретённые (вторичные, модифицированные аутоантигены), образующиеся под влиянием физических, химических, биологических (микробных) факторов:
Истинные аутоантитела реагируют с тем или иным нативным (неизмененным) тканевым антигеном. В процессе нормального иммунного ответа организм защищает себя от чужеродных антигенов (например, вируса ВИЧ, гепатита В и С) даже ценой гибели собственных изменённых клеток. Но модифицированные антигены могут привести к срыву естественной иммунологической толерантности по отношению к нормальным клеткам организма с развитием аутоиммунной реакции (против, в нашем примере, свободных от ВИЧ Т - хелперов).
Среди приобретенных факторов развития АЗ уместно говорить о существовании:
Перекрестных антигенов, например, когда возбудители инфекций имеют сходную антигенную структуру с антигенами тканей человека. При этом, для развития АЗ при этом необходимы нарушения иммунорегуляции.
Неоантигенах - встраивание нуклеиновых кислот вируса в геном клетки хозяина, и экспрессия на мембране клетки вирусиндуцированых неоантигенов, инициирующих аутоиммунные заболевания.
Суперантигенах – иммуногенные белки, секретируемые патогенами (микоплазма, гемолитический стрептококк; стафилококки, вирусы), являющиеся мощными активаторами Т и В-клеток. Суперантигены могут активировать без необходимости презентации их макрофагами (напрямую).
2. Биологическая и патогенетическая роль аутоантител.
Наличие аутоантител не всегда признак аутоиммунной патологии, и у всех здоровых людей в сыворотке крови в норме в малых количествах присутствуют аутоантитела к ДНК, компонентам цитоскелета, миелину, цитохрому С, коллагену, трансферрину, компонентам клеток сердца, почек, эритроцитов, фибробластов; антиидиотипические антитела (против иммуноглобулинов), которые участвуют в регуляции иммунного ответа. Титр антител нарастает с возрастом. Это относится к определению ревматоидного и антиядерного фактора, а также антител, выявляемых в реакции Вассермана с фосфорнолипидным и кардиолипиновым антигенами. У 70-летних аутоантитела против различных тканей и клеток обнаруживаются по крайней мере в 60 % случаев (без соответствующих клинических проявлений). В соответствии с теорией старения Walforda, в течение жизни организма происходит изменение антигенных детерминант, вследствие мутаций, нарушения транскрипции. Также повышается чувствительность стареющего организма к действию экзогенных факторов, которые могут обусловить аутоиммунные нарушения.
Повышение титра аутоантител против того или иного органа обнаружено также в фазе восстановления его функции и структуры, на фоне перенесенных инфекционных заболеваний и лекарственной терапии. В настоящий момент окончательно установлено, что они имеются в невысоком титре приблизительно у 10% нормальной популяции и являются маркерами повреждения тканей в результате химического или иного воздействия, например, ишемического повреждения миокарда . При прекращении такого воздействия и удаления разрушенных тканей аутоантитела как правило исчезают.
Биологическая (защитная роль) аутоантител определяется тем, что они:
Обеспечивают транспорт продуктов метаболизма, удаление отживших макромолекул, вышедших из естественных и разрушенных клеточных и субклеточных структур.
Нейтрализуют продукты метаболизма клеток, поступающие в кровь и оказывают протективный эффект (санитарная функция).
Являются предшественниками антител к экзогенным антигенам.
Выступают в роли частного механизма иммунорегуляции (антиидиотипические антитела).
Выделяют следующие понятия: аутоиммунные процессы и аутоиммунные заболевания. К аутоиммунным процессам относят состояния, при которых иммунная система распознает антигенные детерминанты собственных тканей организма и вырабатывает аутоантитела и антигенспецифические лимфоциты, которые не имеют патогенетического значения в реализации воспаления. При естественной или инициированной гибели клетки во внешнюю, по отношению к клетке среду выбрасываются внутриклеточные структуры (внутриклеточные, «замембранные» - подобные «забарьерным» антигены), которые и нацеливают иммунную систему на такие клетки и являются инициаторами выполнения иммунной системой своей санитарной функции. При стрессе, на поврежденные структуры систем, участвующих в нем, вырабатываются короткоживущие специфические антитела, выполняющие функцию «ассенизаторов» поврежденных стрессом (нежизнеспособных) структур. Длительно и часто повторяющиеся стрессы, вызывают задержку антител, нарушение гомеостатических реакций и могут стать причиной развития аутоиммунных заболеваний, склерозирования, опухолей.
Аутоиммунные заболевания (АЗ) – патологические процессы, при которых доказано, что аутоиммунные реакции играют главную или существенную патогенетическую роль. При этом, аутоантитела и антигенспецифические лимфоциты взаимодействуют уже с неизмененными аутоантигенами органов и тканей, вызывая в них хронические воспалительные реакции – «воспаление на иммунной основе».
Критериями аутоиммунных заболеваний являются:
Аутоантитела или сенсибилизированные лимфоциты должны обнаруживаться во всех случаях данного заболевания, хотя бы в некоторых его стадиях.
Должен быть обнаружен и охарактеризован аутоантиген (ы), вызывающий (е) развитие аутоиммунных реакций.
Должна быть показана возможность переноса болезни (ведущего синдрома) в другой организм посредством переноса сывороточных антител или сенсибилизированных лимфоцитов.
Болезнь должна быть смоделирована экспериментально с помощью аутоиммунизации животных аутоантигеном.
Классификация аутоиммунных заболеваний с учетом этиологического фактора:
I. Первичные аутоиммунные заболевания с генетической или без генетической предрасположенности (этиология неизвестна):
1. Органоспецифические (тиреоидит Хашимото, первичная микседема, тиреотоксикоз, атрофический гастрит, некоторые формы первичного бесплодия, инсулинзависимый диабет I-го типа, миастения гравис).
2. Органонеспецифические (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная склеродермия, смешанные заболевания соединительной ткани, рецидивирующий полихондрит). Органонеспецифические АЗ еще называют системными или коллагенозами.
3. Промежуточный тип (пемфигус, пемфигоид, первичный биллиарный цирроз печени, хронический активный гепатит, синдром Шегрена, язвенный колит, глютеновая энтеропатия, синдром Гудпасчера).
4. Аутоиммунные заболевания крови (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, аутоиммунная нейтропения).
При органоспецифическом типе аутоиммунных заболеваний - аутоантитела специфичны к одному компоненту или группе компонентов одного органа. Примеры: тиреоидит Хашимото – антитела к тиреоглобулину, тиреопероксидазе; тиреотоксикоз – антитела к поверхностному рецептору клеток щитовидной железы; пернициозная анемия - антитела к внутреннему фактору Кастла клеток желудка; болезнь Аддисона (недостаточность надпочечников) – антитела к клеткам надпочечников; симпатическая офтальмия – антитела к радужке и стекловидному телу, флогогенный увеит – антитела к хрусталику здорового глаза, при хроническом аутоиммунном гепатите – антитела к гладким мышцам, антимитохондриальным антителам, антинуклеарному фактору, микросомам печени, ревматоидному фактору и др.
При органонеспецифическом типе аутоиммунных заболеваний аутоантитела и сенсибилизированные лимфоциты реагируют с различными тканями данного или даже другого вида животных, например, антинуклеарные антитела. Аутоиммунная реакция развивается на фоне существовавшей толерантности. Примеры: СКВ (антитела к ДНК, ядру, микросомам, кардиолипину, рибонуклеопротеинам, рибасомным белкам). Ревматоидный артрит (антитела к Fc фрагменту иммуноглобулина G), склеродермия (антитела к ядру, Fc фрагменту IgG).
При промежуточном типе аутоиммунных заболеваний процесс локализуется в том или ином органе, но обнаруживаются и органонеспецифические антитела. Однако специфичность выявления антител все еще остается изучаемой.
II. Вторичные аутоиммунные заболевания (этиология известна или предполагается) - ревматизм, постинфарктный или посткардиотомный синдромы, лекарственные аутоиммунные реакции, дилатационная кардиомиопатия, хронический гломерулонефрит.
III. Болезни с генетическими дефектами комплемента – ангионевротический отек, волчаночно-подобные синдромы.
IV. Медленная вирусная инфекция – рассеянный склероз, поствакцинальные реакции.
V. Сочетание предыдущих групп.
4. Гипотезы возникновения аутоиммунных заболеваний
Давно известно, что подверженность аутоиммунным заболеваниям нередко носит семейный характер, причем, чем ближе родство, тем больше шансов иметь одинаковые аутоиммунные патологии. Так, если один из близнецов болен тем или иным аутоиммунным заболеванием, то наличие той же болезни у второго намного чаще наблюдается в случае однояйцовых близнецов по сравнению с разнояйцовыми. В то же время вероятность присутствия одного и того же аутоиммунного заболевания у однояйцовых близнецов никогда не достигает 100% (обычно 20-30%), что убедительно свидетельствует также и о значении внешних факторов. Совместное влияние наследственных и внешних факторов можно проследить, анализируя восприимчивость разных этнических групп к аутоиммунным заболеваниям. Коренное население Восточной Сибири, в отличие от русских, практически не болеет рассеянным склерозом, но и у русских, проживающих в этом регионе, распространенность рассеянного склероза в 2-4 раза ниже, чем у русских из европейской части России.
О том, что аутоиммунная патология запрограммирована генетически , свидетельствует также получение линий животных со спонтанно развивающимися аутоиммунными заболеваниями. Опыты по скрещиванию таких линейных животных позволили определить, что аутоиммунный ответ находится под контролем как минимум трех генов. Данные, полученные при изучении аутоиммунных заболеваний человека, также говорят о полигенной природе аутоиммунной патологии. Чувствительность к аутоиммунизации не зависит от какого-либо одного гена, а определяется сочетанием нескольких генов (вероятно, около десяти), контролирующих как иммунный ответ, так и особенности структуры компонентов органа-мишени. Важная роль в формировании генетической предрасположенности принадлежит генам системы главного комплекса тканевой совместимости, продукты которых необходимы для распознавания T-лимфоцитами специфических антигенов. Связь развития заболевания с аллельными вариантами отдельных генов этой сложно организованной системы убедительно показана для юношеского диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза и других заболеваний. Например, при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях особенно часто встречается гаплотип НLА - В8, DR3, хотя тиреоидит Хашимото ассоциирован с DR 5.
Итак, можно выделить, что в развитие аутоиммунных заболеваний участвует несколько генетических факторов:
гены, определяющие общую предрасположенность к аутоиммунной патологии (органоспецифической или органонеспецифической);
гены, определяющие конкретную мишень – антиген или антигены, против которых направлена аутоиммунная реакция.
У женщин регистрируется более высокая частота АЗ: андрогены – иммунодепрессанты, эстрогены – иммуностимуляторы; элиминация иммунных комплексов усиливается под влиянием андрогенов и ослабляется эстрогенами. В связи с этим напрашивается предположение о необходимости поиска гормональных расстройств при иммунокомплексном синдроме и возможности применения андрогенов при этом варианте иммунопатологии.
Итак, инициирующими факторами аутоиммунных заболеваний служат:
Инфекции (модификация антигенов собственных тканей, перекрестные реакции, образование неоантигенов, суперантигенов, лимфотропность, стимуляция непосредственно клеток эффекторов).
Модификация антигенов собственных тканей лекарствами.
Нарушение аутораспознавания.
Нарушение функции иммунорегуляторных клеток
Гипотеза забарьерных тканей. Нарушение гистагематических барьеров и контакт с иммунокомпетентными клетками тканей, к которым отсутствует иммунологическая толерантность: хрусталик и другие элементы глаза, половые железы, головной мозг, черепномозговые нервы содержат забарьерные антигены. После травмы, включая и (операционную), при тяжелых воспалительных процессах они поступают в кровь и против них возникают аутоантитела. Неясно, правда, как при травме одного глаза синтезированные аутоантитела поступают в хрусталик другого глаза с неразрушенным барьером и повреждают его при развитии симпатического воспаления (симпатическая офтальмия). Такие заболевания крайне трудно поддаются лечению.
Гипотеза запрещенных клонов. В организме возникают аутоагрессивные клоны лимфоцитов, накапливаются, взаимодействуют с антигенами нормальных тканей, разрушают их, обуславливая высвобождение ранее скрытых антигенов, эндогенных стимуляторов и митогенов, усиливающих эти реакции, особенно В-лимфоцитов.
Гипотеза перекрестно-реагирующих антигенов. Большой интерес у исследователей вызывает поиск инфекционных агентов, которые могут способствовать развитию аутоиммунных заболеваний по механизму молекулярной мимикрии. Известно много микроорганизмов, отдельные белки которых обладают некоторым структурным сходством с белками человека, выступающими в роли аутоантигенов. Такие микроорганизмы могут запускать аутоиммунную перекрестную реакцию и антител, и T-лимфоцитов. В частности, для рассеянного склероза в качестве возможных агентов, вызывающих молекулярную мимикрию, называли вирусы кори и гепатита B, вирус Эбштейн-Барра. Перекрестные реакции могут служить пусковым механизмом аутосенсибилизации к бактериальным антигенам. Например, β –гемолитический стрептококк группы А имеет общие (гетерогенные) детерминанты с антигенами сарколеммы миокарда и базальной мембраны почечных клубочков; антигенная структура трипаносом имеет общие детерминанты с сердечной мышцей; введение антирабической вакцины, полученной из тканей мозга кроликов может привести к аутоиммунному поражению мозга пациента за счет общих антигенных детерминант мозговой ткани человека и кролика. Схожесть антигенов штаммов E.coli 014 и 086 со структурами слизистой оболочки толстой кишки имеет патогенетическое значение для развития колита. Продукция антител к ДНК (антинуклеарные факторы) может быть обусловлена ДНК-содержащими вирусами, что имеет место при системной красной волчанке (СКВ). Перекрестно реагирующие антигены широко распространены в природе и часто вызывают выработку антител, но механизмы аутоагрессии проявляются сравнительно редко.
Гипотеза Фюденберга. Характерна генетически запрограммированная слабость иммунного ответа к конкретному антигену, т.е. специфическая иммунодефицитность. Если носителем антигена является микроорганизм, то развивается инфекция со склонностью к хроническому течению, в результате которого возможно разрушение тканей, высвобождение различных аутоантигенов, против которых вырабатываются аутоантитела, сенсибилизированные лимфоциты.
Гипотеза нарушения супрессорной функции клеток иммунной системы. При этом возникает избыток Т-хелперов, что может стимулировать аутореактивные В-клетки к образованию антител. Снижение супрессорного потенциала приводит к развитию таких АЗ, как: СКВ, сахарный диабет, рассеянный склероз, миастения, ревматоидный артирит, аутоиммунная гемолитическая анемия, первичный биллиарный цирроз печени.
Гипотеза ослепления лимфоцитов. Аутоантитела при определенных условиях блокируют воспринимающие рецепторы лимфоцитов, распознающие «своё» и «чужое», что вызывает срыв естественной толерантности и формирование аутоиммунного процесса, приводящего к аутоиммунному заболеванию.
Индукция экспрессии HLA - DR -Аг на клетках их не имеющих. В норме HLA-DR-Аг много на АПК клетках (макрофагах, клетках Лангерганса, дендритных клетках кожи, В-клетках, глиальных клетках) они служат маркёрами, по которым лимфоциты узнают «своих» макрофагов и других АПК клеток. Но если HLA антигены появляются на поверхности клеток, где в норме их не должно быть, то эти клетки с их антигенами могут быть распознаны как чужие. Так, у больных с аутоиммунным тиреоидитом антиген II класса гистосовместимости экспрессируются на поверхности клеток щитовидной железы, в результате чего антигены щитовидной железы распознаются лимфоцитами, как чужие и способны вызывать аутоиммунный ответ.
Поликлональная активация В-клеток (обходной шунт).
Как известно, тимусзависимые антигены – липополисахариды, компоненты коклюшной и бруцеллезной палочки, ВИЧ-вирус и др. могут вызывать поликлональную активацию В-лимфоцитов. Считают, что эта одна из причин появления аутоантител. Действием этого механизма объясняется наличие холодовых аутоантител к эритроцитам у больных сифилисом, холодовых агглютининов при микоплазменной пневмонии. Здесь имеет значение также снижение апоптоза Т-хелперов, активирующих В-лимфоциты.
Нарушение иммунологической сети «идиотип-антиидиотип»
При этом идиотипы (рецепторы к регуляторным антителам - антиидиотипам)) Т- и В- клеток рассматриваются как антигенные рецепторы. В последние годы показано наличие антирецепторных антител против клеточных рецепторов для ацетилхолина, инсулина и др. гормонов. Некоторые формы сахарного диабета, резистентные к инсулинотерапии, объясняются аутоиммунитетом с накоплением аутоантител против клеточных рецепторов, воспринимающих инсулиновый сигнал. Идиотипические детерминанты реагируют комплементарными антиидиотипическими структурами иммуноглобулинов и лимфоцитов, причем антиидиотипы могут действовать как стимулирующее, так и депрессивно. Фактически, в процессе образования сети идиотип-антиидиотип обязятельно и естественно образование аутоантител. Например, идет естественный процесс деградации клеток ткани с последующим обновлением клеточных структур. Для элиминации нежизнеспособных частей клеток против них вырабатываются антитела (антиидиотипы 1 порядка). При прекращении стимула (эффективная элиминация этих структур) эти антитела блокируются выработкой контролирующих их антиантител (антиидиотипы II порядка). Интересные данные получены при изучении антиидиотипических антител. Установлено, что клиническая ремиссия при ряде системных заболеваний сопровождается продукцией антиидиотипических антител. Миастения развивалась только у тех новорожденных, у которых антиидиотипические антитела не вырабатывались, а известный терапевтический эффект гамма-глобулинов (высокие дозы) объясняется наличием в их составе антиидиотипических антител. При отсутствии возможности выработки антиидиотипов II порядка (нарушения в иммунной системе или энергопластический дефицит), процесс выработки антител против тканей продолжается и, в конечном счете, может привести к аутоагрессии. Знаменательно, что большинство вариантов иммунной недостаточности и иммунопатологии развиваются на фоне дефектов белкового синтеза. Дефицит белка (энергоплатический дефицит) может способствовать некачественности и непродуктивности создания антиидиотипов и, тем самым, превращению естественной «санитарной» реакции в иммунопатологию или аутоагрессию. С позиций профилактики АЗ, в частности, при вирусных инфекциях, особо значима полноценная белковая диета и высококалорийное легкоусвояемое питание. Очень важно клиницистам не увлекаться нюансами медикаментозной терапии, а создавать прочный базис в виде энергопластического обеспечивания защитных возможностей организма.
Индуцирование вирусами и другими агентами мутации и модификации активности генов, регулирующих продукцию цитокинов и их рецепторов.
Зависимость распространенности аутоиммунных заболеваний от проживания в больших городах, от перенесенных инфекций, от уровня контактов с другими людьми, а также выявление районов с крайне высокими показателями заболеваемости и возникновение микроэпидемий – все это позволило предположить роль инфекционных агентов как основного фактора внешней среды в развитии аутоиммунных заболеваний. Некоторые болезнетворные бактерии и вирусы (стафилококки, стрептококки, ретровирусы) продуцируют так называемые суперантигены – токсические белки, которые способны неспецифически стимулировать лимфоциты, вызывая мощный иммунный ответ. Если нормальные антигены активируют только одну из 10 тыс. T-клеток, то суперантигены – четыре из пяти, то есть большинство T-лимфоцитов организма. Логично предположить, что среди них наверняка найдутся аутоиммунные, и, будучи "злее и подвижнее" после воздействия суперантигена, они начнут разрушать ткани собственного организма. Такой механизм активации, вероятно, вовлечен в развитие ревматоидного артрита – болезни, при которой развивается хроническое воспаление суставов, сердца, сосудов и легких. Когда вирус проникает в клетку, ферментная атака поверхностной мембраны клетки может модифицировать находящиеся там антигены, и антитела против этих антигенов, поскольку они находятся на поверхности, могут оказывать выраженный цитотоксический эффект (опосредованно: через фагоциты, NK-клетки или белки системы комплемента). В дальнейшем, покидая клетку, вирусные частицы несут антигены клеточной стенки, включенные в их собственные поверхностные гликопротеины.
Большое значение в развитии аутоиммунных заболеваний имеют токсические вещества, с которыми мы сталкиваемся в быту и на работе: химические красители, органические растворители, соли свинца и многое другое. Высокие уровни заболеваемости разными аутоиммунными болезнями отмечены в областях с развитой промышленностью и сильными загрязнениями окружающей среды. Неравномерное распространение некоторых болезней в разных регионах связывают с климатом, рельефом, составом почв и другими географическими характеристиками местности. Под действием некоторых лекарственных препаратов, физических – (ожог, обморожение излучение) также происходит изменение тканей организма с образованием комплексных и промежуточных модифицированных антигенов. В определенном проценте случаев аутоиммунные расстройства вызываются при применении иммунных препаратов и различных медикаментов. К ним относятся вакцины, сыворотки, γ-глобулины, интерфероны. Так, метилдопа может обусловить гемолитическую анемию, гидралазин – СКВ, сульфаниламиды – узелковый периартериит, производные пиразолона – агранулоцитоз. Ряд традиционных медикаментов, которые не относятся к иммуностимуляторам, но обладают их свойствами, могут, если не индуцировать, то, во всяком случае, усугубить начавшуюся иммунопатологию. Следующие лекарственные средства наделены иммуностимулирующими потенциями: антибиотики (эритромицин, амфотерицин В, леворин, нистатин), нитрофураны (фуразолидон), антисептики (хлорофиллипт), психотропные (пирацетам, ноотропил), амфетамин, мезокарб, плазмозамещающие растворы (гемодез, реополиглюкин, желатин). Усиление иммунных реакций указанные препараты реализуют при определенных условиях, зависимых от патологического процесса, доз. Соматические мутации могут способствовать появлению клонов аутоантител и сенсибилизированных лимфоцитов, реагирующих против собственных клеток.
Ряд аутоиммунных расстройств сопровождается опухолевым поражением лимфоидной ткани. Вместе с тем у лиц с лимфопролиферативными заболеваниями обнаруживаются симптомы аутоиммунных заболеваний. Такая ассоциация может быть следствием злокачественной трансформации лимфоидной ткани при постоянной антигенной стимуляции, либо первичного дефекта иммунокомпетентных клеток, либо пролиферации аномального клеточного клона (в результате мутации). Общей же причиной всех этих нарушений может быть вирусная инфекция.
Аутоиммунные процессы сопутствуют первичным иммунодефицитам: дефициту IgA, гипогаммаглобулинемии, иммунодефициту с гиперпродукцией IgM. Иммунодефицит сопровождается нарушением иммунорегуляции и может привести к отмене естественной иммунологической толерантности организма.
Довольно часто аутоиммунные процессы у человека сопровождаются изменениями вилочковой железы. У 10-20% лиц, страдающих миастенией, обнаруживаются лимфоэпителиальные тимомы. Достаточно часто выявляется сочетание аутоиммунизации с дисплазией вилочковой железы (при СКВ, тиреоидите Хошимото, аутоиммунной гемолитической анемии).
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Аутоиммунные болезни. Механизмы развития. Клинические формы. Аутоантигены
Аутоиммунные болезни
Аутоиммунные заболевания - это группа болезней, при которых происходит разрушение органов и тканей организма под действием собственной иммунной системы.
Основой аутоаллергических (аутоиммунных) заболеваний (АЗ) служат повышенные иммунные реакции на молекулярные компоненты собственных тканей и органов, которые выступают в роли антигенов.
Механизм ра звития аутоиммунных заболеваний
Причины и механизмы развития АЗ разнообразны. По происхождению различают первичные, генетически обусловленные АЗ и вторичные, возникшие в результате вирусных инфекций, воздействий лекарств и других факторов. Аутоаллергические (аутоиммунные) реакции развиваются по закономерностям, сходным с экзогенной аллергией и включают немедленные (повышенная чувствительность немедленного типа - ПЧНТ) и замедленные (повышенная чувствительность замедленного типа - ПЧЗТ) реакции всех типов.
Из-за общности механизмов их развития и сущности процессов аутоиммунные реакции правильнее обозначать как аутоаллергические.
Анафилактические , IgE-зависимые реакции для АЗ не характерны.
Цитотоксические реакции обычно сопровождаются аутоантителами против мембран клеток крови, которые разрушаются при участии комплемента. Такой тип реакций наблюдается при аутоиммунных анемиях, нейтропениях, системной красной волчанке (лимфопения).
Иммунокомплексные р еакции приводят к поражению сосудистой сети - васкулитам. Обычно они развиваются, когда образуется много иммунных комплексов мелких размеров (с низкоафинными антителами). Эти комплексы слабо элиминируются из кровотока, чему способствует недостаточность CR1- рецепторов эритроцитов, связывающих C3b-компонент комплемента в иммунном комплексе, а также снижение активности фагоцитов, особенно в селезенке. Иммунные комплексы откладываются в стенке сосудов (капилляров). Органная локализация (суставы, почки, легкие) их отложений обычно зависит от вида антигена, входящего в их состав. Мелкие комплексы проникают через базальную мембрану и откладываются субэпителиально (поражения почек больше), а крупные - под базальной мембраной эпителия и субэндотелиально (прогноз лучше, поражение почек меньше).
Антирецепторные реакции обусловлены связыванием антител с функционально активными клеточными рецепторами. Патология возникает из-за возникшего усиления или снижения функций соответствующих клеток мишеней: тиротоксикоз, миастения, инсулинзависимый диабет, пернициозная анемия, идиопатическая крапивница.
Гиперчувствительность замедленного типа (Т-клеточные реакции) лежит в основе многих АЗ. Причем преобладает ее туберкулиновый вариант с инфильтрацией пораженной ткани или органа мононуклеарами. Нередко этот вариант с преобладанием в инфильтратах CD4 1 типа и CD8-лимфоцитов наблюдается в поздние фазы аутоаллергического процесса, когда разрушаются островки поджелудочной железы при диабете, фолликулы щитовидной железы при тироидитах и структуры других органов.
Для ра звития АЗ необходим ряд условий
Генетическая предрасположенность, ассоциированная с генами, HLA-системы и соответствующим фенотипом, реализуемая через взаимодействие клеток СИ, клеток-мишеней и тропных к ним агентов (вирусов, веществ и др.);
Наличие неблагоприятных химических, физических и биологических факторов, стимулирующих аутоаллергию;
Воздействие тропных к клеткам-мишеням агентов (например, вирусов, имею- щих общие эпитопы с аутологичными органоспецифическими молекулами - гормонами, ферментами, цитокинами и др.); аутоиммунный аутоаллергический заболевание клинический
Генетически обусловленное наличие достаточно аффинных вариантов вариабельных цепей (и активных центров) рецепторов на Т- и В-лимфоцитах к органоспецифическим молекулам, а поэтому потенциальная способность лимфоцитов образовывать клоны аутореактивных клеток.
Функциональность иммунной системы во многом определяется наследственными факторами, поэтому многие аутоиммунные заболевания передаются из поколения в поколение. Возможно нарушение функции иммунной системы под действием внешних факторов, таких как инфекции, травмы, стресс. На данный момент считается, что неблагоприятные внешние факторы, как таковые не способны вызвать развития аутоиммунного заболевания, а лишь повышают риск его развития у лиц с наследственной предрасположенностью к патологии этого типа.
В норме в организме против клеток всех тканей имеются в небольшом количестве естественные аутоантитела класса IgM , синтезируемые CD5 +В1- лимфоцитами, которые не вызывают патологических процессов, а стимулируют регенерацию этих тканей.
Для аутоаллергических, повышенных реакций, необходимо
· увеличение их количества
· появление антител класса IgG,
· усиление их специфичности, авидности против определенных структур.
Например, при тиротоксикозе - это антитела против тироглобулиновых рецепторов тироцитов, стимулирующие синтез гормонов щитовидной железы. При аутоиммунной гемолитической анемии - антитела против эритроцитов, при нейтропении - против нейтрофилов и т.д.
Клетки эндокринных органов служат примером структур («забарьерные органы»), у которых отсутствовал контакт с клетками системы иммунитета 30 в эмбриональном периоде, когда формируется естественная толерантность. Поэтому к ним и их молекулам легко образуются антитела в случае повреждения любым агентом - вирусами, бактериями или даже физическим, механическим воздействием. Для этого достаточно поступления молекул-антигенов поврежденного эндокринного органа в кровь или лимфу и последующего контакта с иммунокомпетентными клетками.
Накопление высокоспецифичных аутореактивных клонов Т- и В-лимфоцитов в связи со стимуляцией единичных всегда персистирующих аутоспецифических клеток служит основой развития аутоаллергической реакции. Такие Т-лимфоциты, несущие малоспецифичные рецепторы, тоже существуют в нор- ме. Однако, даже если проникают и входят в контакт с клетками эндокринных органов, то подвергаются апоптозу (программированная клеточная смерть).
Дело в том, что клетки «забарьерных органов», к которым относятся эндокринные, несут на поверхности LCD95 (лиганд для Fas-рецептора CD95), который при взаимодействии с рецептором CD95 на Т-лимфоците вызывает его апоптоз. Если клетки эндокринных органов, по какой-то причине (возможно, из-за иммуномо- дуляции вирусом) утрачивают LCD95 (это наблюдается при тироидите Хашимо- то), то могут разрушаться аутореактивными Т-лимфоцитами.
Особенности запуска аутоаллергических заболеваний
Вирусы, бактерии (их токсины), экологически вредные агенты могут за- пускать аутоаллергические заболевания несколькими путями:
1) повреждая клетки и вызывая выход «забарьерных» антигенов в лимфу и кровь, которые прямо стимулируют аутоаллергическую реакцию;
2) активируя те Т- и В-лимфоциты, рецепторы которых перекрестно реагируют с клетками тканей и органов, несущих эпитопы, общие с инфекционными агентами (антигенная мимикрия);
3) действуя как суперантигены и вызывая поликлональную активацию лимфоцитов, т.е. связываясь с V-цепью Т-клеточного рецептора и активируя до 30% Т-лимфоцитов, выделяющих при этом цитокины воспаления (характерно для токсинов бактерий);
4) вызывая, в связи с аллергией к инфекционным антигенам, активацию Т- и В-лимфоцитов с образованием антител различной специфичности и широкого спектра цитокинов, запускающих воспаление, и/или приводящих к стойкой иммуномодуляции (гамма-интерферон, индуцируемый вирусом, приводит к появлению на -клетках поджелудочной железы HLA-антигенов II класса);
5) индуцируя мутации и/или активацию генов цитокинов, участвующих в воспалении и повреждении клеток;
6) индуцируя изменение хоминга Т-лимфоцитов в связи с подавлением или стимуляцией молекул адгезии и хемокиновых рецепторов;
7) вызывая или ингибируя апоптоз определенных субпопуляций клеток СИ и/или клеток-мишеней;
8) нарушая регуляцию идиотип-антиидиотипической сети;
9) стимулируя образование В-лимфоцитами абзимов - антител с ферментативной активностью, повреждающих клеточные мембраны.
Примеры аутоанти генов, аутоантител и их эффекты
Системная красная волчанка. При СКВ аутоантигеном является собственная ДНК.Аутоантитела- антиядерные и анти-ДНК. Вызывают клеточный лизис и образование иммунных комплексов, активацию комплемента, повреждение клеток.
Ревматоидный артрит - IgM антитела против аутологичного IgG(РФ-ревматоидный фактор), образование иммунных комплексов, которые оседают преимущественно в суставных полостях.
Вульгарная пузырчатка IgG4 - антитела к десмоглеину-3 (кадгерину) эпидермиса, отслойка эпидермиса.
Синдром Гудпасчера - антитела к II типу коллагена базальных мембран, эпителия, почек и легких, повреждение этих мембран.
Пернициозная анемия - антитела против внутреннего фактора Кастла, блокируют связывание витамина В12, индуцируют анемию.
Гипертироидизм (тиротоксикоз - болезнь Гревса-Базедова) - антитела к рецептору для тиротропного гормона стимулируют продукцию гормонов щитовидной железы - синдром тиротоксикоза (тахикардия, пучеглазие и др.).
Миастения гравис - антитела к ацетилхолиновому рецептору, блокируют передачу нервных импульсов на мышцу - атрофия, слабость мышц.
Инсулинзависимый диабет I типа - антитела к -клеткам поджелудочной железы, их ферментам - повреждение клеток.
Инсулинзависимый диабет II типа - антитела против рецепторов для инсулина - нарушение обмена.
Хроническая идиопатическая крапивница - антитела к Fc I типа (высоко- аффинный рецептор для IgE на базофилах) - дегрануляция базофилов - сыпи.
Аутоиммунная гемолитическая анемия - антиэритроцитарные антитела - лизис эритроцитов.
Клинические формы
Клиническое развитие болезни и симптомы заболевания могут служить источником полезной информации для установки диагноза аутоиммунной болезни. Для развития склеродермии характерно поражение кожи (очаги ограниченного отека, которые медленно подвергаются уплотнению и атрофии, формирование морщин вокруг глаз, сглаживание рельефа кожи), поражение пищевода с нарушением глотания, утончение концевых фаланг пальцев, диффузные поражение легких, сердца и почек. Для красной волчанки характерно появление на коже лица (на спинке носа и под глазами) специфического покраснения в виде бабочки, поражение суставов, наличие анемии и тромбоцитопении. При ревматизме характерно появление артрита после перенесенной ангины и более позднее формирование дефектов клапанного аппарата сердца.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Связь аутоиммунитета с патологией. Тиреоидит Хасимото как пример поражения, связанного с продукцией аутоантител. Спектр аутоиммунных заболеваний, генетические факторы. Индуцированные и спонтанные аутоиммунные процессы, их стимулирование антигеном.
реферат , добавлен 28.09.2009
Понятие аутоиммунных заболеваний, их особенности и причины возникновения. Классификация аутоиммунных заболеваний с учетом места их локации, порядок диагностирования и методика составления схемы лечения. Меры подавления иммунной системы организма.
доклад , добавлен 29.11.2009
Основные механизмы формирования аутогрессии. Роль наследственности в развитии аутоиммунных болезней. Патогенез повреждений клеток и тканей при аутоиммунных болезнях, их виды. Понятие о коллагенезах. Системная красная волчанка как пример коллагенеза.
презентация , добавлен 13.10.2015
Классификация и дифференциация наследственных заболеваний. Генные и хромосомные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью. Генетические карты человека, лечение и предупреждение некоторых наследственных болезней. Описание основных болезней.
презентация , добавлен 16.11.2011
Диагностика и лечение аутоиммунных заболеваний. Аутоиммунные патологии: дефицит антителообразования. Внутриклеточная вирусная инфекция, присоединяющиеся к клеткам лекарства, перекрестно реагирующие антигены и идиотопы. Влияние генетических факторов.
презентация , добавлен 08.07.2009
Аутоиммунный процесс как форма иммунного ответа, индуцированная аутоантигенными детерминантами в условиях нормы и патологии. Аутоиммунитет - один из механизмов поддержания гомеостаза. Особенности возникновения аутоиммунных реакций и заболеваний.
презентация , добавлен 16.09.2013
Классификация генных болезней. Проявления и причины возникновения генных (моногенных – в основе патологии одна пара аллельных генов) наследственных заболеваний, хромосомных болезней. Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные).
доклад , добавлен 02.12.2010
Сущность и основные этапы исследования иммунопатологических процессов, обуславливающие их причины и предпосылки развития аутоиммунных реакций организма. СПИД как особая форма вторичного иммунодефицита, методы его лечения и профилактики, патогенез.
презентация , добавлен 20.05.2010
Структура и функции генов. История расшифровки механизма развития болезней с наследственным предрасположением. Понятие, сущность и причины мутаций. Характеристика хромосомных болезней и болезней нарушения обмена веществ (аминокислот, жиров и углеводов).
реферат , добавлен 11.03.2010
Основные признаки наследственной патологии. Оценка общих особенностей клинических проявлений наследственных болезней. Болезнь Дауна, нейрофиброматоз, ахондроплазия, хорея Гентингтона. Биохимические, иммунологические и иммуноферментные методы исследования.
АУТОИММУНИЗАЦИЯ И ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СИНДРОМЫ
Аутоиммунизация - патологический процесс, в основе которого лежит развитие иммунных реакций на антигены собственных тканей организма.
Развитие иммунной реакции против собственных антигенов является причиной некоторых заболеваний человека, хотя аутоантитела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Безвредные антитела образуются после повреждения ткани и играют физиологическую роль в удалении продуктов разрушения. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распознавания собственных антигенов гистосовместимости. Аутоиммунные болезни - группа заболеваний, в основе которых лежит развитие иммунных реакций на собственные ткани организма.
Различают три основных признака аутоиммунных заболеваний:
▲ наличие аутоиммунной реакции;
▲ наличие клинических и экспериментальных данных, что такая реакция на повреждение ткани не вторична, а имеет первичное патогенетическое значение;
▲ отсутствие иных определенных причин болезни.
Естественно, что эти признаки наблюдаются лишь при немногих заболеваниях, например при системной красной волчанке.
Встречаются аутоиммунные заболевания, при которых аутоантитела направлены против единственного органа или ткани, тогда эти орган или ткань поражаются. Например, при тиреоидите Хашимото антитела абсолютно специфичны для щитовидной железы. В то же время возможны заболевания с образованием разнообразных антител, что приводит к полиорганным повреждениям. Так, при системной красной волчанке аутоантитела реагируют с составными частями ядер различных клеток, при синдроме Гудпасчера антитела против базальной мембраны легких и почек (перекрестно реагирующие) вызывают повреждения только этих органов. Очевидно, что аутоиммунитет подразумевает потерю самотолерантности.
В патогенез аутоиммунизации, видимо, вовлечены иммунологические, генетические и вирусные факторы, взаимодействующие с помощью сложных механизмов, которые пока мало известны. Наиболее вероятны следующие.
1. Обходной путь толерантности Т-лимфоцитов-хелперов. Толерантность к аутоантигену часто обусловлена клональной делецией или анергией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полностью компетентных гаптенспецифических В-лимфоцитов. Однако толерантность может быть нарушена одним из двух механизмов.
Молекулярная мимикрия. Некоторые инфекционные агенты перекрестно реагируют с тканями человека посредством их гаптеновых детерминант. Микроорганизмы могут вызывать антигенный ответ перекрестно реагирующими гаптеновыми детерминантами в ассоциации с их собственным носителем, к которому Т-лимфоциты-хелперы нетолерантны. Антитело, образованное таким образом, может повреждать ткани, которые связаны с перекрестно реагирующими детерминантами. Понятно поэтому, что ревматическое повреждение сердца иногда развивается вслед за стрептококковой инфекцией, так как антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагируют с М-протеи-ном в сарколемме сердечной мышцы.
2. Поликлональная активация лимфоцитов. Некоторые микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности способны вызвать поликлональную (антигеннеспецифическую) активацию В-лимфоцитов. Лучше всего исследованы бактериальные липополисахариды (эндотоксин), которые могут индуцировать лимфоциты мышей in vitro к образованию антител против ДНК тимоцитов и эритроцитов. Инфицирование клеток вирусом Эпштейна - Барр может дать те же результаты, так как В-лимфоциты человека имеют рецепторы к этому вирусу.
3. Дисбаланс функций суп рессорных и Т-лимфоцитов-хелпе-ров. Снижение функциональной активности супрессорных Т-клеток способствует развитию аутоиммунизации и, наоборот, чрезмерная активность хелперных Т-клеток может вызвать повышение продукции аутоантител В-клетками. Например, при системной красной волчанке человека наблюдается нарушение функционирования или уменьшение содержания (иногда то и другое одновременно) супрессорных Т-клеток и активация хелперных Т-клеток.
4. Появление секвестрированного антигена. Любой аутоантиген, который полностью секвестрирован в процессе развития, рассматривается как инородный, если попадает в кровоток и на него развивается иммунный ответ. Сперматозоиды, основной белок миелина и кристаллин хрусталика могут попасть в категорию антигенов. Например, травма яичек способствует выбросу спермы в ткани; вслед за этим появляются антитела к сперматозоидам.
5. Генетические факторы иммунитета. Эти факторы определяют частоту и природу аутоиммунных заболеваний. Во-первых, существует семейная предрасположенность к некоторым аутоиммунным заболеваниям человека, таким как системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунный тиреоидит. Во-вторых, имеется связь некоторых аутоиммунных заболеваний с антигенами системы HLA, особенно II классом антигенов. Например, у большинства больных ревматоидным артритом (аутоиммунное заболевание суставов) имеются HLA-DR4 или HLA-DR1 либо оба этих аллеля.
6. Микробные агенты в аутоиммунитете. Различные микроорганизмы, включая бактерии, микоплазмы и вирусы, могут быть вовлечены в развитие аутоиммунитета. Во-первых, вирусные антигены и аутоантигены могут связываться, образуя иммуногенные единицы. Во-вторых, некоторые вирусы, например вирус Эпштейна - Барр, представляют собой неспецифические, поликлональные В-лимфоцитарные митогены и могут вызывать образование аутоантител. В-третьих, вирусная инфекция может привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов.
Вирусы и некоторые другие микроорганизмы, такие как стрептококки и клебсиеллы, могут обладать эпитопами, перекрестно реагирующими с аутоантигенами. Некоторые инфекционные агенты вызывают сильную активацию и пролиферацию СО4+Т-лимфоцитов.
