Главная
Диагностика зрения
Таблетки для приготовления шипучего напитка. Вспомогательные вещества

Таблетки для приготовления шипучего напитка. Вспомогательные вещества

02.07.2020

Действующее вещество

Ацетилсалициловая кислота

Лекарственная форма

таблетки растворимые

Производитель

Байер Фарма АГ, Германия

Состав

В 1 таблетке для приготовления шипучего напитка содержится:

Действующие вещества Ацетилсалициловая кислота - 500 мг.

Вспомогательные вещества Целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный.

Фармакологическое действие

Аспирин Экспресс принадлежит к группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и обладает обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием

Показания

Симптоматическое лечение:

Зубная боль.
Боль в горле.
Головная боль.
Мышечная и суставная боль.
Боли при менструациях.Боли в спине.
Слабовыраженной боли при артрите.

Повышенная температура тела при простудных и других инфекционно-воспалительных заболеваниях (у взрослых и детей старше 15 лет).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение больших доз салицилатов в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление неба, пороки сердца). Во II триместре беременности салицилаты можно назначать только с учетом оценки риска и пользы. Назначение салицилатов в III триместре беременности противопоказано.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Случайный прием салицилатов в период лактации не сопровождается развитием побочных реакций у ребенка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при длительном применении или назначении в высоких дозах кормление грудью следует прекратить.

Противопоказания

Астма, вызванная приемом салицилатов или других НПВС, в сочетании с полипами носа.
Сочетанное применение метотрексата в дозе 15 мг в неделю и более.
Выраженные нарушения функции печени или почек.
Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС.
Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения).
Желудочно-кишечные кровотечения.
Геморрагические диатезы.
Гемофилия, тромбоцитопения.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Беременность (I и III триместр).
Период грудного вскармливания.
Детский возраст (до 15 лет).

С осторожностью в следующих случаях:

При сопутствующей терапии антикоагулянтами.
Подагра.
Язвенная болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки (в анамнезе).
Эрозивный гастрит.
Склонность к желудочно-кишечным кровотечениям.
Гипопротромбинемия.
Гиповитаминоз К.
Анемия.
Состояния, предрасполагающие к задержке жидкости в организме (в том числе нарушении функции сердца, артериальной гипертензии).
Тиреотоксикоз.

Побочные действия

Со стороны центральной нервной системы

Головокружение, шум в ушах (обычно являются признаками передозировки).

Со стороны системы кроветворения

Геморрагический синдром, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы

При применении в высоких дозах - гипероксалурия и образование мочевых камней из оксалата кальция, повреждение гломерулярного аппарата почек.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, анафилактические реакции, бронхоспазм, отек Квинке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Боли в животе, тошнота, рвота, явные (черный стул, кровавая рвота) или скрытые признаки желудочно-кишечного кровотечения, которые могут приводить к Железодефицитные анемии, эрозивно-язвенные поражения, в том числе с перфорацией, желудочно-кишечного тракта.

Редко - нарушения функции печени (повышение печеночных трансаминаз, АСТ, АЛТ).

Взаимодействие

Усиление токсичности препаратов

Усиливает токсичность метотрексата, эффекты наркотических анальгетиков, других НПВС, пероральных гипогликемических препаратов, гепарина, непрямых антикоагулянтов, тромболитиков и ингибиторов агрегации тромбоцитов, сульфаниламидов (в том числе ко-тримоксазола), трийодтиронина, резерпина.

Снижает эффекты урикозурических препаратов

Снижает эффекты урикозурических препаратов (бензбромарон, сульфинпиразон), гипотензивных средств и диуретиков (спиронолактон, фуросемид).

Повышает концентрацию в плазме крови следующих препаратов

Повышает концентрацию дигоксина, барбитуратов и препаратов лития в плазме крови.

Усиливает повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта препаратов

Глюкокортикостероиды, алкоголь и алкогольсодержащие препараты увеличивают повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Ухудшение всасывания ацетилсалициловой кислоты

Как принимать, курс приема и дозировка

Внутрь, после еды, предварительно растворив таблетку в стакане воды.

Разовая доза составляет 1–2 шипучие таблетки. Максимальная разовая доза - 2 шипучие таблетки. Максимальная суточная доза не должна превышать 6 таблеток.

Интервалы между приемами препарата должны быть не менее 4 ч.

Длительность лечения без консультации с врачом не должна превышать 5 дней - при назначении в качестве обезболивающего средства и 3 дней - в качестве жаропонижающего средства.

Передозировка

Симптомы: возбуждение ЦНС, Головокружение, сильная головная боль, снижение остроты слуха, нарушение зрения, тошнота, рвота, усиление дыхания.
В поздней стадии отравления: сонливость, судороги, анурия, у гнетение сознания вплоть до комы, дыхательная недостаточность, нарушения водно-электролитного обмена.

Лечение: следует обратиться к врачу. Лечение следует проводить в условиях специализированного отделения. При признаках отравления - индукция рвоты или проведение промывания желудка, назначениеактивированного угля и слабительного.

Специальные указания

Нежелательно совместное применение с другими НПВС и глюкокортикоидами. За 5–7 суток до хирургического вмешательства необходимо отменить прием (для уменьшения кровоточивости в ходе операции и в послеоперационном периоде).

Вероятность развития НПВС-гастропатии снижается при назначении после еды, использовании таблеток с буферными добавками или покрытых специальной кишечнорастворимой оболочкой. Риск геморрагических осложнений считается наименьшим при применении в дозахсут.

Следует учитывать, что у предрасположенных пациентов ацетилсалициловая кислота (даже в небольших дозах) уменьшает выведение мочевой кислоты из организма и может стать причиной развития острого приступа подагры.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение
Номенклатура
Вспомогательные вещества
Заключение
Литература

Введение

Одной из наиболее важных задач современной фармацевтической технологии является создание лекарственных форм, способствующих повышению биологической доступности лекарственных средств. Это достигается различными способами, среди которых можно выделить использование специальных вспомогательных веществ (газообразующих смесей, супердезинтегрантов, комплексообразователей, солюбилизаторов) и технологических приемов (получение твердых дисперсий), повышающих растворимость или диспергируемость лекарственных компонентов. Среди группы быстрорастворимых лекарственных форм особое место принадлежит шипучим препаратам, в которых эффект быстрой дезинтеграции достигается за счет введения газообразующих компонентов. К преимуществам быстрорастворимых лекарственных форм следует отнести высокую биологическую доступность, возможность снижения побочных реакций, совмещения компонентов, реагирующих между собой, и корригирования неприятных органолептических свойств лекарственных веществ.

К шипучим таблеткам относятся лекарственные формы, содержащие кроме активного вещества такое соотношение органических пищевых кислот и карбонатов, которое позволяет полностью или частично пройти "шипучей" (с выделением углекислого газа) реакции нейтрализации при попадании таблетки в воду или в полость рта.

Характеристика шипучих таблеток

Шипучие таблетки подразделяется на растворимые и диспергируемые. Растворимые шипучие таблетки образуют в воде прозрачный раствор, а диспергируемые - мелкодисперсную суспензию лекарственных и вспомогательных веществ. Выделение газа обычно требуется, чтобы ускорить диспергирование и растворение активных компонентов, а также придать образовавшемуся раствору приятные органолептические свойства "газированного напитка".

Принцип действия шипучих таблеток заключается в быстром высвобождении активных и вспомогательных веществ вследствие реакции между органическими карбоновыми кислотами (лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота) и пищевой содой (NaHCO 3) при контакте с водой. В результате этой реакции образуется нестабильная угольная кислота (H 2 CO 3), которая сразу же распадается на воду и углекислый газ (СО 2). Газ образует пузырьки, которые действуют в качестве суперразрыхлителя. Эта реакция возможна только в воде. Неорганические карбонаты практически нерастворимы в органических растворителях, что делает реакцию невозможной в другой среде.

Технологически, реакция быстрого растворения происходит между твердой и жидкой лекарственной формой. Такая система доставки лекарственного вещества - наилучший способ избежать недостатков твердых лекарственных форм (медленное растворение и высвобождение активного вещества в желудке) и жидких лекарственных форм (химическая и микробиологическая нестабильность в воде). Растворенные в воде шипучие таблетки характеризуются быстрой абсорбцией и лечебным действием, они не наносят вреда пищеварительной системе и улучшают вкус действующих веществ.

Соотношение шипучей части и действующего вещества в шипучих лекарственных формах может различаться в зависимости от назначения препарата.

Так, витаминные и минеральные препараты имеют массу 3-4 г, где шипучая часть составляет до 95 % массы, аспиринсодержащие препараты - до 90 %, а противокашлевые таблетки "Мукалтин" массой 0,3 г имеют 83% шипучей части.

Номенклатура

На российском фармацевтическом рынке шипучие таблетки представлены как зарубежными фирмами, так и российскими производителями. Известны такие шипучие таблетки, как Берокка, Антигриппин, АЦЦ, Аспирин С, Эффералган, Проспан, Алка-Зельтцер и другие.

берокка

Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, натрия гидрокарбонат, натрия хлорид, аспартам, свекольный красный, бетакаротен 1%CWS, апельсиновый ароматизатор, натрия лаурилсульфат, маннитол.

Антигриппин

Таблетки шипучие белого цвета, с фруктовым запахом.

Таблетки шипучие белого цвета, круглые, плоские, с запахом ежевики.

Вспомогательные вещества: лимонной кислоты ангидрид - 679.85 мг, натрия гидрокарбонат - 291 мг, маннитол - 65 мг, аскорбиновая кислота - 12.5 мг, лактозы ангидрид - 75 мг, натрия цитрат - 0.65 мг, сахарин - 6 мг, ароматизатор ежевичный "B" - 20 мг.

Аспирин С

Таблетки шипучие белого цвета, круглые, плоские, скошенные к краю, с оттиском в виде фирменного знака ("байеровский" крест) с одной стороны, другая сторона гладкая.

Вспомогательные вещества: натрия цитрат - 1206 мг, натрия гидрокарбонат - 914 мг, лимонная кислота - 240 мг, натрия карбонат - 200 мг.

Эффералган

Таблетки шипучие коричневатого цвета с вкраплениями, круглые, с риской на одной стороне, со вкусом и запахом апельсина.

Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, натрия гидрокарбонат, натрия карбонат безводный, маннитол, симетикон, натрия сахаринат, натрия цикламат, натрия цитрат, сорбитол, триглицериды, макроголглицерола гидроксистеарат, ароматизатор апельсиновый.

1 таблетки содержит 382 мг углеводов (0.03 ХЕ).

Алка-Зельтцер

1 шипучая таблетка содержит: кислоты ацетилсалициловой 324 мг,

кислоты лимонной безводной 965 мг,

натрия карбоната однозамещенного 1625 мг.

Шипучие таблетки приобретают всё большую популярность благодаря ряду преимуществ перед другими твердыми формами:

1. удобство применения всеми возрастными группами, т.к. перед приёмом таблетка растворяется (или диспергируется) в воде;

2. быстрота терапевтического действия, т.к. активное действующее вещество растворено или диспергировано в воде;

3. высокий уровень абсорбции и высокая биологическая доступность;

4. отсутствие психологического барьера для приёма, т.к. по органолептическим свойствам приближены к пищевым продуктам (напитки, соки);

5. снижение числа нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракт

6. точность дозирования,

7. удобство хранения,

8. возможность совмещения взаимореагирующих компонентов.

Применение в виде раствора (или водной дисперсии) особенно эффективно при необходимости неотложного терапевтического действия, например, для спазмолитических, болеутоляющих, сердечно-сосудистых, диагностических, жаропонижающих лекарственных средств, а также для повышения биологической доступности компонентов таблеток, содержащих витамины, микроэлементы, адаптогены, и др.

Вспомогательные вещества

Важную роль вспомогательных веществ в реализации потенциальной активности действующих веществ в лекарственных формах, а также в технологическом процессе, обусловливает ряд предъявляемых к ним требований. Они должны обладать необходимой химической чистотой, стабильностью физических показателей, фармакологической индифферентностью. В совокупности они должны обеспечивать оптимальность технологического процесса, иметь остаточную производственную базу, доступную стоимость. Каждый случай применения конкретных вспомогательных веществ и их количества требует специального исследования и научного обоснования, так как они должны обеспечивать достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия.

лекарственная форма шипучая таблетка

Все сырье, используемое для производства шипучих таблеток, должно обладать хорошими показателями растворимости в воде.

Разрыхлители.

Органические кислоты.

Количество органических кислот, пригодных для производства шипучих таблеток, ограничено. Наилучший выбор - лимонная кислота: карбоновая кислота, содержащая три функциональные карбоновые группы, которые обычно требуют три эквивалента бикарбоната натрия. В производстве шипучих таблеток обычно используется безводная лимонная кислота. Однако соединение лимонной кислоты и гидрокарбоната натрия очень гигроскопично и проявляет тенденцию к абсорбции воды и потере реакционной способности, поэтому необходим строгий контроль над уровнем влажности в рабочем помещении. Альтернативными органическими кислотами являются винная, фумаровая и адипиновая, но они не так популярны и используются в том случае, когда лимонная кислота неприменима.

Гидрокарбонаты

Гидрокарбонат натрия (NaHCO 3) можно обнаружить в 90% рецептур шипучих таблеток. В случае использования NaHCO 3 , стехиометрия должна быть точно определена в зависимости от природы активного вещества и других кислот или основ в составе. Например, если активное вещество является кислотообразующим, то можно превысить норму NaHCO 3 , для улучшения растворимости таблетки. Однако насущной проблемой NaHCO 3 является высокое содержание натрия, что противопоказано людям с повышенным кровяным давлением и заболеваниями почек.

В качестве разрыхлителей широкое применение нашли высокоэффективные дезннтегранты, такие как поперечносшитый поливинилпирролидон (ПВП, кросповидон) торговых марок Kolidon CL, Poliplasdon XL, натрий карбоксиметилцеллюлоза (NaКМЦ) торговых марок Ас - Di-Sol, Primellose; натриевый гликолят крахмала, представленный марками Primelose, Explotab, Vi - vastar P 134. Данные суперднзентегранты могут быть добавлены перед гранулированием (внутрь гранул) или после гранулирования (опудривание). Их добавляют в небольшом количестве 0,5-5%.

В качестве наполнителей (для получения таблеток с дозировкой действующего вещества до 10 мг) наиболее часто используют картофельный крахмал, вводимый внутрь гранулята, а также сахарозу, лактозу, глюкозу, магния карбонат, кальция карбонат, мочевину, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и др.

При прессовании сложных порошков и гранулятов особое значение имеют связывающие вещества, используемые с целью улучшении текучести, повышения точности дозирования порошкообразного материала, обеспечения необходимых свойств гранулята и таблеток. Выбор связывающих веществ и их количества зависит от физико-химических свойств прессуемых материалов, что исключает использование микрокристаллической или порошковой целлюлозы, двухосновного фосфата кальция и т.д. Главным образом, только два растворимых в воде связующих вещества могут использоваться в производстве - сахара (декстраты или глюкоза) и полиолы (сорбитол, маннитол). Так как размер шипучей таблетки относительно большой (2-4 г), то в производстве таблетки решающим моментом является выбор наполнителя. Необходим наполнитель с хорошими связующими характеристиками для того, чтобы упростить рецептуру и уменьшить количество вспомогательных веществ. Декстраты и сорбитол являются широко используемыми вспомогательными веществами. В таблице сравниваются оба вспомогательных вещества.

Сравнение декстратов и сорбитола для шипучих таблеток

Характеристика
Прессуемость	Очень хорошая	Очень хорошая
Растворимость	Отличная	Очень хорошая
Гигроскоричность
Ломкость	Очень хорошая	Умеренная
Сила выталкивания		Умеренная
Липкость
Текучесть	Очень хорошая	Очень хорошая
Отсутствие сахара
Трансформируемость в ходе обмена	Да, полностью	Частично
Относительная сладость

Сорбитол подходит для производства таблеток без содержания сахара, хотя данный полиол может вызвать вздутие живота и дискомфорт при высоком содержании. Прилипание к пуансонам таблеточного пресса является определенной трудностью, связанной с использованием сорбитола, но хорошая прессуемость делает это вспомогательное вещество подходящим для рецептур, представляющих сложности в производстве. Гигроскопичность сорбитола может ограничить его использование в шипучих таблетках в связи с высокой восприимчивостью этих таблеток к влаге. Но несмотря на это, сорбитол остается одним из наиболее используемых среди полиолов при производстве шипучих таблеток.

Декстраты - это декстроза, кристаллизованная при помощи распыления, содержащая небольшое количество олигосахаридов. Декстраты представляют собой высокочистый продукт, состоящий из белых сыпучих крупнопористых сфер (рис. 1).

Рис. 1. Декстраты представляют собой высокочистый продукт, состоящий из белых сыпучих крупнопористых сфер

Данный материал обладает хорошей текучестью, прессуемостью и способностью крошиться. Отличные показатели растворимости в воде обеспечивают быструю распадаемость и требования к использованию меньшего количества лубриканта. Декстраты обладают хорошей текучестью, что позволяет производить таблетки с гравировкой, устраняя проблему прилипания материала к пуансонам.

Для обеспечения изготовления качественных таблеток, повышения сыпучести гранулята, предотвращения налипания таблетируемой массы, облегчения выталкивания таблетки из матрицы, снижения энергозатрат процесса прессования и повышения износостойкости пресс-инструмента широко используется группа антифрикционных вспомогательных веществ. Их подразделяют на три подгруппы:

· скользящие (крахмал, тальк, каолин, аэросил, обезжиренный молочный порошок, полиэтиленоксид-4000);

· смазывающие (стеариновая кислота и её соли, вазелиновое масло, твин, полиэтиленоксид-400, кремнийуглероды);

· вещества, препятствующие слипанию (тальк, крахмал, кислота стеариновая и её соли).

Однако, некоторые широко применяемые антифрикционные вещества, такие как тальк, стеариновая кислота и её соли, используются только в диспергируемых шипучих гранулах и таблетках, так как они не растворимы в воде и не могут быть использованы в технологии изготовления лекарственных средств, предназначенных для получения прозрачных растворов.

Консерванты, применяемые при производстве и хранении гранул и таблеток, включают бензоаты, соли сорбиновой кислоты, эфиры п-оксибензойной кислоты. Антимикробная активность бензоатов и солей сорбиновой кислоты зависит от величины рН и быстро уменьшается при рН более 4,0; п-оксибензоаты лишены этого недостатка. На активность парабенов влияет способ введения их в таблетки: сухое смешивание с гранулятом, влажное смешивание раствора консерванта с гранулятом, распыление водного раствора консерванта на грануляте, распыление спиртового раствора консерванта (последние два способа дают лучшие результаты).

По классификации вспомогательных веществ различают следующие виды корригентов: цвета, вкуса и запаха. Красители и пигменты в производстве твёрдых дозированных лекарственных форм, в том числе и таблеток, используются с целью улучшения товарного вида готового продукт, а также в качестве маркеров, указывающих на особые свойства данного препарата: его принадлежность к определённой фармакотерапевтической группе (снотворные, наркотические средства); высокий уровень токсичности (ядовитые) и другие. Из отечественных фармацевтических красителей используются индигокармнн (синий); тропеолин 0 (жёлтый); кислотный красный 2С (красный); диоксид титана (белый) и др. За рубежом для окрашивания твёрдых дозированных лекарственных форм используют красящие вещества, относящиеся к группе пигментов.

В композиции могут входить вещества, корригирующие вкус и запах "шипучего" напитка: масла коричное, мятное, анисовое, лавровое, эвкалиптовое, гвоздичное, тимьяна, цитрусовых (лимона, апельсина, грейпфрута), кедра, мускатного ореха, шалфея и др. В качестве отдушек используют также ванилин и фруктовые эссенции.

Требования, предъявляемые к вспомогательным веществам:

1. Химическая чистота.

2. Стабильность.

3. Фармакологическая индифферентность.

4. Должны обеспечивать оптимальность технологического процесса.

5. Должны иметь остаточную производственную базу.

6. Доступная стоимость.

Технология изготовления шипучих таблеток.

Технология шипучих таблеток определяется спецификой их состава, а также физико-химическими и технологическими свойствами компонентов. Как правило, это непокрытые оболочкой многокомпонентные таблетки большого диаметра (до 50 мм) и большой массы (до 5 000 мг), содержание влаги в них не должно превышать 1%, а время распадаемости - не более 5 мин. в 200 мл воды.

Основная трудность при создании шипучих лекарственных форм состоит в предотвращении в процессе изготовления и хранения лекарственных препаратов химического взаимодействия входящих в них органических кислот и солей щелочных металлов. Даже незначительные количества влаги в таблеточной массе могут спровоцировать взаимодействие между данными компонентами. В ходе химической реакции образуется вода, что в значительной степени может повлиять на качество таблеток, приводя к их дальнейшему разрушению. Для получения кондиционных таблеток, отвечающих требованиям стабильности, часто используют получение таблеточных масс методом влажного или сухого гранулирования либо методом прямого прессования.

Получение шипучих таблеток прямым прессованием компонентов таблетируемой массы сводится к тому, что сухая порошковая смесь без гранулирования прессуется на таблеточном прессе. Согласно мнению ряда авторов, при получении шипучих таблеток методом прямого прессования следует использовать высокоскоростные таблеточные машины с подпудриванием пуансонов и матриц мелкодисперсным порошком стеарата магния. Технология прямого прессования является современной, наиболее приемлемой технологией производства твердых лекарственных форм. Порошок шипучих таблеток очень восприимчив к влаге, и наличие даже небольшого количества воды может вызвать химическую реакцию. Прямое прессование - экономически эффективная технология, позволяющая сохранить время производства и уменьшить количество производственных циклов. Технология прямого прессования не требует специального оборудования и подходит для чувствительных к воде материалов. Главными преимуществами прямого прессования являются простота и дешевизна технологии. Оборудование для прямого прессования состоит из меньшего количества элементов, требует меньше площади, его обслуживание менее затратно в финансовом и временном отношении. Сокращение количества стадий в самом процессе ведет к более экономически эффективному производству.

Массовая доля газообразующей смеси в шипучих таблетках составляет 25-95 %. В процессе подготовки к прессованию необходимо исключать контакт таблеточной массы с водой, чтобы не вызвать реакцию газообразования и потерю углекислого газа. Прямое прессование порошкообразной смеси считается поэтому технологией первого выбора, так как не требует применения влажной грануляции. Однако известно, что и в твердой фазе при поверхностном контакте кислотных и щелочных компонентов происходит их взаимодействие и потеря углекислого газа. Например, при хранении смеси безводной лимонной кислоты и гидрокарбоната натрия в течение 50 часов потеря достигала 1% массы и была обратно пропорциональна размеру частиц порошков. Для снижения таких потерь перед прессованием применяют подсушивание компонентов при допустимых щадящих температурах и приступают к таблетированию сразу же после сухого смешения, избегая технологических простоев.

При прямом прессовании стадия смешения порошков является критической для качества таблеток. Чтобы добиться равномерного распределения в смеси всех компонентов, предотвратить брак таблеток по внешнему виду (мраморность или мозаичность) и по однородности дозирования действующего вещества, приходится прибегать к тонкому помолу порошков. Это отрицательно сказывается на таких необходимых для прессования технологических свойствах таблеточных смесей, как сыпучесть (текучесть), прессуемость и скольжение. Современный ассортимент вспомогательных веществ и современные конструкции таблеточных прессов позволяют иногда решить возникающие технологические и технические проблемы, но в остальных случаях необходимо применять предварительную влажную грануляцию смеси порошков. В технологии шипучих таблеток необходимо при этом обеспечить стабильность и газообразующей смеси, и действующего вещества. В каких случаях технология прямого прессования неприменима?

* в том случае, когда существует большая разница между насыпными плотностями используемых материалов, что может привести к десегрегации таблетируемого порошка;

* активные вещества, имеющие мелкий размер частиц, используются в малой дозировке. В этом случае может возникнуть проблема, связанная с однородностью состава, но этого можно избежать, измельчая часть наполнителя и предварительно смешивая его с активным веществом;

* липкие или восприимчивые к кислороду вещества требуют наполнителя с очень хорошими показателями текучести, растворимости в воде и абсорбции, такими как декстраты с их пористыми, круглыми частицами. Данное вспомогательное вещество, используемое в технологии прямого прессования, подходит для сложных рецептур, не требует дополнительных связующих или антисвязывающих веществ.

Очевидно, что технология прямого прессования не может быть применима в каждом случае, но должна быть выбором номер один в производстве шипучих таблеток, но в остальных случаях нужно использовать метод влажного гранулирования.

Обычно используется три метода:

Раздельная грануляция . Порошкообразная смесь делится на две части, при этом кислый и щелочной компоненты вводятся в разные части. В качестве гранулирующей жидкости используются водные растворы высокомолекулярных веществ. Такой способ удобен для введения в состав ШТ влагосодержащих АДВ (кристаллогидраты, гигроскопичные вещества, жидкие, густые, сухие растительные экстракты и др.). Высушенные грануляты объединяют, опудривают и таблетируют.

Совместная грануляция . Порошкообразную смесь компонентов гранулируют с использованием в качестве гранулирующей жидкости 96% этилового спирта или спиртовых растворов ВМС (колликут, коллидоны, повидон, шеллак и др.). Высушенный гранулят опудривают и таблетируют.

Комбинированная грануляция . Газообразующую смесь гранулируют с использованием в качестве гранулирующей жидкости 96% этилового спирта или спиртового раствора ВМС. Смесь остальных компонентов гранулируют водным раствором ВМС. Высушенные грануляты объединяют, опудривают и таблетируют.

Благодаря первому способу достигается фрагментация компонентов, уменьшение удельной поверхности контакта и реакционной способности; применение второго и третьего способов также уменьшает реакционную способность действующего и вспомогательного веществ препарата. С точки зрения простоты технологии и стабильности получаемых препаратов более предпочтительным является способ совместной грануляции. Однако реакционная смесь газообразующих компонентов может повлиять на стабильность лекарственного вещества. Поэтому этот метод может быть рекомендован только для сухих веществ нейтрального характера, стабильных при воздействии слабых кислот и щелочей. Способ раздельной грануляции более многоплановый и может быть использован для введения в состав шипучих таблеток или гранул влагосодержащих компонентов (жидких, густых и сухих растительных экстрактов, кристаллогидратов, гигроскопичных веществ), а также веществ, стабильных в кислой или щелочной среде. Кроме того, раздельно приготовленные грануляты не требуют специальных условий хранения (при пониженной влажности воздуха) до их смешения. Отрицательными моментами раздельной грануляции являются: двухпоточная схема, длительность процесса, меньшая стабильность гранулятов после смешивания, возможная мозаичность или мраморность поверхности таблеток.

В технологии получения шипучих таблеток выделяются 2 основные проблемы.

1. При получении гранулятов газообразующих компонентов и последующей их сушке решается вопрос о допустимой остаточной влажности гранул. С одной стороны, гранулят с низким влагосодержанием плохо прессуется, с другой - высокая влажность гранул или таблеток активирует при хранении взаимодействие газообразующих компонентов и, таким образом, способствует разложению лекарственно препарата. Как правило, величина данного показателя считается оптимальной в пределах 0,5-2%. Однако увеличение остаточной влажности свыше 1,5-2% не исключает возможности реакции между компонентами в процессе хранения. Влага, способная выделиться из шипучей части при хранении гранул или таблеток, может быть поглощена специальным адсорбентом, помещаемым в упаковку, например силикагелем. В связи с этим значительная часть производимых шипучих лекарственных препаратов упаковывается в специальные пеналы из полипропилена, крышки которых содержат силикагель. В технологии шипучих таблеток также используются вещества (гидрофобизаторы), которые при равномерном распределении среди частиц прессуемого материала, способны в некоторой степени предотвратить взаимодействие между несовместимыми компонентами в среде с высокой влажностью, а также частично локализовать участки массы, в которых химическая реакция произошла. Наносимые на частицы гранулята, например, в виде раствора в неводных легколетучих растворителях, эти вещества образуют пленки толщиной в несколько молекул на поверхности частиц гранулята, препятствуя проникновению влаги и реакции между газообразующими компонентами. В таком качестве используются, например, производные целлюлозы, парафин и другие.

2. Шипучие гранулы и таблетки требуют быстрого растворения или диспергирования при добавлении воды. Соответственно, вспомогательные вещества (связующие, разбавители, скользящие и др.) не должны препятствовать быстрому смачиванию, проникновению воды вглубь таблетки и шипучей реакции по всему объему лекарственного препарата.

Среди трудностей в получении шипучих ЛФ иногда называют адгезию их компонентов, прилипание к металлическим поверхностям пресс-формы, приводящее к получению недоброкачественных таблеток. Устранение подобных явлений достигается введением незначительных количеств антифрикционных веществ, препятствующих налипанию материалов на поверхности пуансонов.

Несмотря на перечисленные трудности в создании шипучих гранул и таблеток, данные лекарственные формы эффективны и удобны в применении, что наглядно иллюстрирует их широкий и постоянно растущий ассортимент на современном фармацевтическом рынке.

Рисунок 2 - Основные этапы разработки технологии шипучих таблеток и гранул (блок - схема).

Стандартизация.

Контроль качества таблеток обычно проводят по следующим показателям: описание, подлинность; определение механической прочности таблеток; содержание углекислого газа; остаточная влага; микробиологическая чистота; количественное определение; средняя масса и отклонение в средней массе таблеток; время растворения.

Описание. Оценку внешнего вида таблеток осуществляют при осмотре невооруженным глазом 20 таблеток. Приводят описание формы и цвет таблеток. Поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной, если не обосновано иное. На поверхности таблетки могут быть нанесены штрихи, риски для деления, надписи и другие обозначения. Таблетки диаметром 9 мм и более должны иметь, риску.

Подлинность, посторонние примеси. Испытания проводят в соответствии с требованиями частной фармакопейной статьи.

Определение механической прочности таблеток. Определение механической прочности таблеток проводят на приборах, одни из которых позволяют определить прочность на сжатие (раскол), другие - на истирание. Объективную оценку механических свойств таблеток можно получить, проводя определение их прочности обоими способами. Это объясняется тем, что ряд таблетированных препаратов, удовлетворяя требованиям на сжатие, имеют легко истираемые края и по этой причине оказываются недоброкачественными. Следует отметить, что определение прочности на сжатие не является фармакопейным методом.

Средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток. Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Массу отдельных таблеток определяют взвешиванием порознь 20 таблеток с точностью до 0,001 г, отклонение в массе отдельных таблеток (за исключением таблеток, покрытых оболочкой методом наращивания) допускается в следующих пределах:

· для таблеток массой 0,1 г и менее ±10%;

· массой более 0,1г и менее 0,3 г ±7,5%;

· массой 0,3 и более ±5%;

· масса отдельных покрытых таблеток, полученных методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ±15%.

Только две таблетки могут иметь отклонения от средней массы, превышающие указанные пределы, но не более чем вдвое.

Коэффициенты газообразования и газонасыщения. Коэффициент газообразования - это отношение массовой доли выделившегося диоксида углерода М Э к теоретически возможному М Т: , характеризует степень реагирования газообразующей смеси в процессе производства и хранения. Коэффициент газонасыщения - отношение массовой доли диоксида углерода в полученном растворе М Р к массовой доле его в шипучей таблетке М э: характеризует фактическое насыщение раствора диоксидом углерода. Для определения диоксида углерода в шипучих лекарственных формах можно использовать метод Читтика, согласно которому фиксируется его объем, вытесненный из лекарственной формы под воздействием раствора серной кислоты, далее по специальным таблицам рассчитывается массовая доля диоксида углерода в лекарственной форме.

Растворение. Испытание на растворение обязательно. Оно проводится в 200-400 мл воды с температурой 37°C без перемешивания. Максимально допустимое время растворения составляет 3 минуты.

Остаточная влага. Это испытание обязательно, так как содержание воды может влиять на свойства действующего вещества, стабильность препарата и т.д. Определение проводят в соответствии с требованиями общих фармокопейных статей "Потеря в массе при высушивании" или "Определение воды"

Микробиологическая чистота. Испытание чистоты проводиться в соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Для анализа берут навеску растертых таблеток (не менее 20 таблеток). Если измельчение таблетки может повлечь за собой разложение действующего вещества или затруднено получение однородно измельченного порошка, проводят испытание на целой таблетке или таблетках. В этом случае рекомендуется использовать не менее 10 таблеток.

За результат количественного определения может быть принято среднее значение, полученное в испытании на однородность дозирования.

Маркировка. На упаковке растворимых, шипучих и диспергируемых таблеток должна быть предупредительная надпись о необходимости предварительного растворения таблеток перед применением.

Упаковка шипучих таблеток.

Вследствие физических свойств вспомогательных материалов упаковка шипучих таблеток должна максимально эффективно защищать их от попадания влаги извне и от остаточной влаги, которая может выделиться при хранении. Наиболее распространенными видами упаковки являются стрип-упаковки с использованием ламинированной бумаги или композитных пленок (буфлен, полифлен, мультифол) и пеналы. Объем стрип-упаковки должно быть достаточно большим, чтобы вмещать таблетки без создания нагрузки на фольгу и как можно меньшим, чтобы свести к минимуму количество " комнатного " воздуха - он может представлять собой ловушку для таблеток. Учитывая очень низкую влажность воздуха при операциях с шипучими таблетками, остаточная влажность в них так мала, что относительная влажность воздуха даже 10 % довольно высока для тесного контакта в закрытой упаковке. Пеналы изготавливаются из пластика, стекла или экструдированного алюминия со встроенными шапками, содержащими осушители (гранулированный силикагель, безводный натрия сульфат), способными задержать эту влагу.

Современным аппаратом упаковки шипучих таблеток является Romaco Siebler HM 1E/240, где продукция, подаваемая на горизонтальную линию для упаковки шипучих растворимых таблеток может контролироваться на уровне глаз. Весь процесс создания полосчатой упаковки происходит в горизонтальной плоскости на удобной рабочей высоте 90 см. Умная система разделения помещает продукцию точно в секции сваривания термосварочной машины.

Шипучие таблетки подаются по специально предназначенным для этой цели лентам транспортера к четырем горизонтальным каналам подачи. На следующем этапе продукты помещаются в гнезда посредством движений, управляемых сервоприводами. Скорость упаковки значительно увеличивается, благодаря непосредственной подаче таблеток в горизонтальную секцию запайки.

Другое преимущество состоит в том, что шипучие таблетки, чувствительные к изменениям влажности и температуры, больше не подвергаются воздействию тепла и паров, выделяемых секцией термосваривания, при горизонтальной упаковке. В результате существенно сокращается количество отходов. Встраивание в линию горизонтальной секции термосваривания имеет преимущество, которое состоит в том, что продукция больше не должна транспортироваться по конвейеру от таблеточного пресса наверх машины, как это делается в случае с вертикальной подачей. Соответственно, секции горизонтальной линии Romaco Siebler делаются короче, что обеспечивает экономию времени, пространства и денег.

Горизонтальная линия для упаковки шипучих растворимых таблеток Romaco Siebler HM 1E/240.

Роботизированная передаточная станция быстро переналаживается на новые форматы упаковки. Когда шипучие таблетки запаиваются в алюминиевую фольгу с покрытием, полосчатая упаковка подвергается перфорированию и обрезается по нужному размеру. Передаточная станция Siebler FlexTrans FT 400 переправляет готовые упаковки с таблетками на машину прерывистого действия Romaco Promatic P 91 для помещения продукции в картонные коробки. Погрузочные роботы переносят запаянные упаковки с ленты транспортера в специальные лотки со скоростью до 400 упаковок в минуту. Уложенные в стопу упаковки передаются непосредственно на машину для упаковки в картонные коробки. Роботизированная передающая станция, таким образом, устраняет делает лишними сложные секции для складывания в стопу.

Основываясь на принципе управления при помощи серводвигателей, роботизированные захваты могут работать с полосчатой упаковкой различных размеров и форматов - от полосок по десять для клинических нужд до одиночных упаковок, предназначенных для азиатского рынка. Впервые на линии для упаковке шипучих растворимых таблеток возможна быстрая смена форматов благодаря встроенной в линию робототехнике. Сами по себе роботизированные системы практически не требуют технического обслуживания и работают без использования инструментов для смены формата, что ведет к более низкой стоимости эксплуатации. Эта инновационная технология Siebler обеспечивает новый уровень универсальности и доступности упаковочной линии, удовлетворяя основным требованиям производителей контрактной упаковки.

Высокоавтоматизированная линия Romaco Siebler облегчает постоянный контроль производственного процесса. Упаковки с дефектами моментально обнаруживаются и удаляются с линии в индивидуальном порядке. Обязательное разделение полных циклов резки осталось в прошлом. Более двадцати сервоприводов гарантируют точность и эффективность процесса. Четырехрядная линия Siebler HM 1E/240 для упаковки шипучих растворимых таблеток обеспечивает максимальную скорость упаковки 1500 шт. в минуту. Это приблизительно соответствует производительности восьмирядной вертикальной термосваривающей машины для шипучих таблеток. Имея в длину всего 14 м и в ширину - 2,5 м, данная линия отличается компактностью. В целом, горизонтальная упаковочная линия обеспечивает высокий уровень общей эффективности оборудования.

Один из крупнейших в Индии производителей дженериков сделал ставку на технологию Romaco Siebler. Две горизонтальные упаковочные линии для шипучих таблеток работают в настоящее время в этой фармацевтической компании.

Заключение

Шипучие таблетки - непокрытые таблетки, обычно содержащие кислотные вещества и карбонаты или гидрокарбонаты, которые быстро реагируют в воде с выделением диоксида углерода.

После растворения в воде, шипучие таблетки образуют раствор, имеющий вид газированного напитка с приятным вкусом. Данная лекарственная форма характеризуется быстрым фармакологическим действием и наносит меньше вреда желудку по сравнению с таблеточной формой. В связи с этим шипучие таблетки востребованы как потребителями, так и производителями.

В производстве шипучих таблеток предпочтительным является прямое прессование негранулированных порошков, однако его использование не всегда возможно. Использование различных вариантов влажной грануляции также технологически оправдано и позволяет значительно расширить ассортимент лекарственных препаратов, выпускаемых в такой современной лекарственной форме как шипучие таблетки. Выбор в пользу того или иного варианта технологии для шипучих таблеток конкретного состава может быть сделан только после изучения физико-химических свойств компонентов и всегда является результатом экспериментальной научно-исследовательской работы.

Литература

1. Стоянов Э.В. Изготовление шипучих таблеток / Стоянов Э. В, Воллмер Р.В. // Промышленное обозрение. - 2009. - №5. - С.60-61.

2. Беляцкая А.В. Особенности технологии изготовления быстрорастворимых (шипучих) гранул и таблеток / Беляцкая А.В. // Фармация. - 2008. - №3. - С.38-39.

3. Качалин Д.С. Шипучие гранулы и таблетки / Качалин Д.С., Н.Ю. Отц // Фармацевтическая химия. - 2010. - № 3. - С.17-19.

4. Громова Л.И. / Особенности технологии шипучих таблеток / Громова Л.И., Марченко А.Л. // ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия - 2008. - С.60-65.

5. Гумеров Р.Х. Шипучие таблетки в ассортименте ЛС / Гумеров Р.Х., Галиуллин Т.Н., Егорова С.Н. // Новая аптека. - 2002. - №5. - С.17-19.

6. Галиуллина Т.Н. Разработка состава и технологии растворимых шипучих таблеток ацетилсалициловой кислоты / Т.Н. Галиуллина. // Фармация. - 2003. - №8. - С.9-11

7. Шевченко, А.М. Особенности производства быстрорастворимых лекарственных форм / А.М. Шевченко // Медицинский бизнес. - 2005. - № 2-3. - С.50-51.

8. Шевченко, А.М. Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм: автореф. Дис. докт. фарм. наук / А.М. Шевченко; ПГФА. - Пятигорск, 2007. - 48 с.

9. Шевченко, А.М. Разработка критериев выбора вспомогательных компонентов и способа грануляции шипучих лекарственных форм / А.М. Шевченко // Фармация. - 2004. - № 1. - С.32-34.

10. Стандартизация лекарственной формы "Таблетки" Ковалева Е.Л., Л.И. Митькина, Н. В, Заинкова, О.А. Матвеева стр.3-7

11. http://www.dissercat.com // Разработка состава и технологии шипучих таблеток, содержащих кальция карбонат с витаминами Атласова, Ирина Афанасьевна 2008

12. http://www.dissercat.com // Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм Шевченко, Александр Михайлович 2009

13. Сайт пропатент [Электронный ресурс]. - Режим доступа http://www.propatent.ru, свободный

14. Справочник лекарственных средств Видаль [Электронный ресурс]. - Режим доступа http://www.vidal.ru свободный

15. Медицинский рынок лекарственных препаратов [Электронный ресурс]. - Режим доступа http://www.mr.ru свободный

16. Государственная фармакопея Xl выпуск 2, стр.154-160

17. Product Profile: effervescent-PAK® Sьd-Chemie Performance Packaging, 2003

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Понятие биологической доступности лекарственных средств. Фармако-технологические методы оценки распадаемости, растворения и высвобождения лекарственного вещества из лекарственных препаратов различных форм. Прохождение лекарственных веществ через мембраны.

курсовая работа , добавлен 02.10.2012

Особенности технологического производства таблеток. Критерии качества готового продукта. Сравнительная характеристика вспомогательных веществ, используемых в России и за рубежом, их влияние на готовый препарат. Корригенты в лекарственных препаратах.

курсовая работа , добавлен 16.12.2015

Связь проблем фармацевтической химии с фармакокинетикой и фармакодинамикой. Понятие о биофармацевтических факторах. Способы установления биологической доступности лекарственных средств. Метаболизм и его роль в механизме действия лекарственных веществ.

реферат , добавлен 16.11.2010

Положительные и отрицательные стороны таблеток. Основные требования к изготовлению таблеток. Технология изготовления таблеток пролонгированного действия. Основная схема изготовления таблеток. Точность дозирования, механическая прочность таблеток.

курсовая работа , добавлен 29.03.2010

Понятие вспомогательных веществ как фармацевтического фактора; их классификация в зависимости от происхождения и назначения. Свойства стабилизаторов, пролонгаторов и корригентов запаха. Номенклатура вспомогательных веществ в жидких лекарственных формах.

реферат , добавлен 31.05.2014

Определение, сравнительная характеристика и классификация твердых лекарственных форм. Исследование влияния биофармацевтических факторов на терапевтическую активность порошков, таблеток, сборов, драже, гранул, капсул, пролонгированных лекарственных форм.

курсовая работа , добавлен 13.11.2014

Краткий исторический очерк развития фармакологии. Правила прописывания твердых лекарственных форм: таблеток, капсул. Распределение лекарственных веществ в организме. Средства, влияющие на нервную систему. Классификация адренорецепторов и их локализация.

учебное пособие , добавлен 12.03.2015

Классификация твердых лекарственных форм. Классификация таблеток в зависимости от назначения и способа применения. Особенности формирования аптечного ассортимента. Анализ ассортимента твердых лекарственных форм на примере предприятия МКП "Аптека № 2".

контрольная работа , добавлен 13.10.2010

Критерии фармацевтического анализа, общие принципы испытаний подлинности лекарственных веществ, критерии доброкачественности. Особенности экспресс-анализа лекарственных форм в условиях аптеки. Проведение экспериментального анализа таблеток анальгина.

курсовая работа , добавлен 21.08.2011

Однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Устойчивость суппозиториев к разрушению. Прочность таблеток без оболочки на истирание. Определение времени деформации липофильных суппозиториев. Распадаемость таблеток и капсул.

лекарственная форма шипучая таблетка

Разрыхлители.

Органические кислоты.

Гидрокарбонаты

Сравнение декстратов и сорбитола для шипучих таблеток

Характеристика
Прессуемость	Очень хорошая	Очень хорошая
Растворимость	Отличная	Очень хорошая
Гигроскоричность
Ломкость	Очень хорошая	Умеренная
Сила выталкивания		Умеренная
Липкость
Текучесть	Очень хорошая	Очень хорошая
Отсутствие сахара
Трансформируемость в ходе обмена	Да, полностью	Частично
Относительная сладость

Рис. 1.

· скользящие (крахмал, тальк, каолин, аэросил, обезжиренный молочный порошок, полиэтиленоксид-4000);
· смазывающие (стеариновая кислота и её соли, вазелиновое масло, твин, полиэтиленоксид-400, кремнийуглероды);
· вещества, препятствующие слипанию (тальк, крахмал, кислота стеариновая и её соли).

Требования, предъявляемые к вспомогательным веществам:

1. Химическая чистота.
2. Стабильность.
3. Фармакологическая индифферентность.
4. Должны обеспечивать оптимальность технологического процесса.
5. Должны иметь остаточную производственную базу.
6. Доступная стоимость.

Технология изготовления шипучих таблеток.

* в том случае, когда существует большая разница между насыпными плотностями используемых материалов, что может привести к десегрегации таблетируемого порошка;
* активные вещества, имеющие мелкий размер частиц, используются в малой дозировке. В этом случае может возникнуть проблема, связанная с однородностью состава, но этого можно избежать, измельчая часть наполнителя и предварительно смешивая его с активным веществом;
* липкие или восприимчивые к кислороду вещества требуют наполнителя с очень хорошими показателями текучести, растворимости в воде и абсорбции, такими как декстраты с их пористыми, круглыми частицами. Данное вспомогательное вещество, используемое в технологии прямого прессования, подходит для сложных рецептур, не требует дополнительных связующих или антисвязывающих веществ.

Обычно используется три метода:

Раздельная грануляция . Порошкообразная смесь делится на две части, при этом кислый и щелочной компоненты вводятся в разные части. В качестве гранулирующей жидкости используются водные растворы высокомолекулярных веществ. Такой способ удобен для введения в состав ШТ влагосодержащих АДВ (кристаллогидраты, гигроскопичные вещества, жидкие, густые, сухие растительные экстракты и др.). Высушенные грануляты объединяют, опудривают и таблетируют.

Совместная грануляция. Порошкообразную смесь компонентов гранулируют с использованием в качестве гранулирующей жидкости 96% этилового спирта или спиртовых растворов ВМС (колликут, коллидоны, повидон, шеллак и др.). Высушенный гранулят опудривают и таблетируют.

Комбинированная грануляция. Газообразующую смесь гранулируют с использованием в качестве гранулирующей жидкости 96% этилового спирта или спиртового раствора ВМС. Смесь остальных компонентов гранулируют водным раствором ВМС. Высушенные грануляты объединяют, опудривают и таблетируют.

В технологии получения шипучих таблеток выделяются 2 основные проблемы.

1. При получении гранулятов газообразующих компонентов и последующей их сушке решается вопрос о допустимой остаточной влажности гранул. С одной стороны, гранулят с низким влагосодержанием плохо прессуется, с другой - высокая влажность гранул или таблеток активирует при хранении взаимодействие газообразующих компонентов и, таким образом, способствует разложению лекарственно препарата. Как правило, величина данного показателя считается оптимальной в пределах 0,5-2%. Однако увеличение остаточной влажности свыше 1,5-2% не исключает возможности реакции между компонентами в процессе хранения. Влага, способная выделиться из шипучей части при хранении гранул или таблеток, может быть поглощена специальным адсорбентом, помещаемым в упаковку, например силикагелем. В связи с этим значительная часть производимых шипучих лекарственных препаратов упаковывается в специальные пеналы из полипропилена, крышки которых содержат силикагель. В технологии шипучих таблеток также используются вещества (гидрофобизаторы), которые при равномерном распределении среди частиц прессуемого материала, способны в некоторой степени предотвратить взаимодействие между несовместимыми компонентами в среде с высокой влажностью, а также частично локализовать участки массы, в которых химическая реакция произошла. Наносимые на частицы гранулята, например, в виде раствора в неводных легколетучих растворителях, эти вещества образуют пленки толщиной в несколько молекул на поверхности частиц гранулята, препятствуя проникновению влаги и реакции между газообразующими компонентами. В таком качестве используются, например, производные целлюлозы, парафин и другие.
2. Шипучие гранулы и таблетки требуют быстрого растворения или диспергирования при добавлении воды. Соответственно, вспомогательные вещества (связующие, разбавители, скользящие и др.) не должны препятствовать быстрому смачиванию, проникновению воды вглубь таблетки и шипучей реакции по всему объему лекарственного препарата.

Рисунок 2 - Основные этапы разработки технологии шипучих таблеток и гранул (блок - схема).

Стандартизация.

· для таблеток массой 0,1 г и менее ±10%;
· массой более 0,1г и менее 0,3 г ±7,5%;
· массой 0,3 и более ±5%;
· масса отдельных покрытых таблеток, полученных методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ±15%.

Упаковка шипучих таблеток.

Горизонтальная линия для упаковки шипучих растворимых таблеток Romaco Siebler HM 1E/240.

Таблетки для приготовления шипучего напитка - 1 табл.:

Активные вещества: ранитидин (в форме гидрохлорида) - 150 мг,
Вспомогательные вещества: натрия моноцитрат безводный, натрия гидрокарбонат, аспартам, повидон К30, натрия бензоат, апельсиновый ароматизатор, грейпфрутовый ароматизатор (содержание натрия 14.3 мЭк (328 мг)/1 таб.).

В тубах 10 или 15 шт., в коробке 1 или 2 тубы.

Описание лекарственной формы

Таблетки шипучие круглые, плоские, со скошенными краями, от светло-желтого до почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Блокатор гистаминовых Н2-рецепторов. Противоязвенный препарат.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме внутрь биодоступность ранитидина составляет примерно 50%. После приема внутрь препарата в дозе 150 мг Cmax достигается через 2-3 ч и составляет 300-550 нг/мл.

После в/м введения Cmax достигается в пределах 15 мин после введения и составляет 300-500 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы не превышает 15%. Ранитидин проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке выше, чем в плазме). Плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Не подвергается интенсивному метаболизму. Метаболизм ранитидина не отличается при парентеральном введении и при приеме внутрь и протекает с образованием небольших количеств N-оксида (6%), S-оксида (2%), десметилранитидина (2%) и аналога фуроевой кислоты (1-2%).

Выведение

T1/2 составляет 2-3 ч.

После приема 3H-ранитидина в дозе 150 мг 60-70% препарата выводится с мочой и 26% - с калом, причем 35% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

После в/в введения 3H-ранитидина в дозе 150 мг 93% препарата выделяется с мочой и 5% - с калом, в первые 24 ч 70% от принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При выраженных нарушениях функции почек концентрация ранитидина в плазме повышается.

Фармакодинамика

Блокатор гистаминовых H2-рецепторов. Снижает базальную и стимулированную раздражением барорецепторов, пищевой нагрузкой, действием гистамина, гастрина и других биогенных стимуляторов секрецию хлористоводородной (соляной) кислоты.

Уменьшает как объем секрета, так и содержание в нем хлористоводородной (соляной) кислоты и пепсина. Способствует увеличению рН желудочного содержимого, что приводит к снижению активности пепсина. Продолжительность действия ранитидина после однократного приема - 12 ч.

Helicobacter pylori определяется приблизительно у 95% пациентов с язвами двенадцатиперстной кишки и у 80% пациентов с язвами желудка. При сочетании ранитидина с амоксициллином и метронидазолом примерно в 90% случаев отмечается эрадикация Helicobacter pylori. Такая комбинация препаратов значительно снижает частоту обострений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Показания к применению

язвы двенадцатиперстной кишки и доброкачественные язвы желудка, в т.ч. связанные с приемом НПВС,
профилактика язв двенадцатиперстной кишки, вызванных НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту), особенно у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе,
язвы двенадцатиперстной кишки, связанные с инфицированием Helicоbacter pylori,
послеоперационные язвы,
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь,
рефлюкс-эзофагит,
купирование болевого синдрома при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни,
синдром Золлингера-Эллисона,
хроническая эпизодическая диспепсия, характеризующаяся эпигастральными или загрудинными болями, которые связаны с приемом пищи или нарушают сон, но не относятся к вышеперечисленным состояниям,
профилактика стрессовых язв желудка у тяжелобольных пациентов,
профилактика рецидивов кровотечения из пептических язв,
профилактика синдрома Мендельсона (аспирация кислотного содержимого желудка во время наркоза).

Противопоказания к применению

острая порфирия (в т.ч. в анамнезе),
беременность,
период лактации (грудное вскармливание),
детский возраст до 12 лет,
повышенная чувствительность к ранитидину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной и печеночной недостаточности, при циррозе печени с портосистемной энцефалопатией в анамнезе.

Применение при беременности и детям

Ранитидин проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке выше чем в плазме).

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан детям до 12 лет.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, сухость во рту, запор, рвота, боли в животе, преходящие и обратимые изменения функциональных печеночных тестов, в отдельных случаях - развитие гепатита (гепатоцеллюлярного, холестатического или смешанного), сопровождающегося или не сопровождающегося желтухой (как правило, обратимого), редко - диарея, острый панкреатит.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, редко - агранулоцитоз, панцитопения, иногда - гипо- и аплазия костного мозга, иммунная гемолитическая анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, аритмия, брадикардия, AV-блокада, редко - васкулит.

Со стороны ЦНС: головная боль (иногда сильная), головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, редко - раздражительность, шум в ушах, нечеткость зрения, возможно связанная с изменением аккомодации, непроизвольные обратимые двигательные нарушения, непроизвольные движения, преимущественно у тяжелобольных и пожилых пациентов - спутанность сознания, депрессии и галлюцинации.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Дерматологические реакции: алопеция.

Аллергические реакции: кожная сыпь, мультиформная эритема, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок, бронхоспазм, артериальная гипотензия, лихорадка, боли в грудной клетке.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, гинекомастия, аменорея, снижение либидо, редко - обратимая импотенция, появление набухания или ощущения дискомфорта в грудных железах у мужчин.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Зантака с антацидами, сукральфатом в высоких дозах (2 г) возможно нарушение абсорбции ранитидина, поэтому интервал между приемами этих препаратов должен составлять не менее 2 ч.

При одновременном приеме Зантака и препаратов, угнетающих костный мозг, увеличивается риск развития нейтропении.

Зантак не подавляет активность изоферментов системы цитохрома Р450, поэтому он не усиливает действия препаратов, метаболизирующихся при участии этой ферментной системы, таких как диазепам, лидокаин, фенитоин, пропранолол, теофиллин, варфарин.

Ранитидин угнетает метаболизм феназона, аминофеназона, гексобарбитала, непрямых антикоагулянтов, глипизида, буформина, антагонистов кальция.

Вследствие повышения pH содержимого желудка при одновременном приеме с Зантаком может уменьшиться всасывание итраконазола и кетоконазола.

При приеме на фоне Зантака увеличивается AUC и концентрация метопролола в сыворотке крови (соответственно на 80% и 50%), при этом T1/2 метопролола повышается с 4.4 до 6.5 ч.

Не отмечено взаимодействия ранитидина с метронидазолом и амоксициллином.

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор Зантака для инъекций совместим со следующими инфузионными растворами: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 0.18% раствор натрия хлорида и 4% раствор декстрозы, 4.2% раствор бикарбоната натрия, раствор Хартмана.

Дозировка

Внутрь взрослым при обострении язвы двенадцатиперстной кишки и доброкачественной язвы желудка назначают по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг на ночь. В большинстве случаев язвы двенадцатиперстной кишки и доброкачественные язвы желудка заживают в течение 4 недель. У пациентов с незарубцевавшимися за этот срок язвами заживление обычно происходит на фоне продолжения лечения в течение последующих 4 недель. При лечении язвы двенадцатиперстной кишки прием препарата в дозе 300 мг 2 раза/сут более эффективен, чем прием доз по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг 1 раз на ночь. Повышение дозы не приводит к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

При длительной профилактике рецидивов язв двенадцатиперстной кишки и желудка назначают по 150 мг 1 раз/сут (на ночь). Для курящих пациентов более предпочтительно увеличение дозы до 300 мг на ночь (т.к. курение ассоциируется с большей частотой рецидивов язв).

Для лечения язв, связанных с приемом НПВС, назначают по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг на ночь в течение 8-12 недель, для профилактики - по 150 мг 2 раза/сут во время лечения НПВС.

Для лечения язв двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, назначают по 150 мг 2 раза/сут (утром и вечером) или 300 мг 1 раз/сут (на ночь) в сочетании с амоксициллином в дозе 750 мг 3 раза/сут и метронидазолом 500 мг 3 раза/сут в течение 2 недель. Лечение Зантаком должно продолжаться еще в течение последующих 2 недель. Данная схема значительно сокращает частоту рецидивов язв двенадцатиперстной кишки.

При послеоперационных язвах назначают по 150 мг 2 раза/сут в течение 4 недель. У пациентов с незарубцевавшимися за этот срок язвами заживление обычно происходит на фоне продолжения лечения в течение последующих 4 недель.

При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни для лечения острого рефлюкс-эзофагита назначают по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг на ночь в течение 8 недель, при необходимости курс лечения можно продлить до 12 недель. При среднетяжелом и тяжелом течении рефлюкс-эзофагита доза может быть увеличена до 150 мг 4 раза/сут при продолжительности лечения до 12 недель. При проведении профилактической терапии при рефлюкс-эзофагите рекомендуемая доза составляет 150 мг 2 раза/сут.

Для купирования болевого синдрома при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни назначают по 150 мг 2 раза/сут в течение 2 недель. При недостаточной эффективности лечение может быть продолжено в той же дозе в течение следующих 2 недель.

При синдроме Золлингера-Эллисона начальная доза составляет 150 мг 3 раза/сут, при необходимости доза может быть увеличена. Дозы до 6 г/сут переносились хорошо.

При хронических эпизодах диспепсии Зантак назначают по 150 мг 2 раза/сут в течение 6 недель. В случае отсутствия положительного эффекта от лечения, а также в случае ухудшения состояния на фоне лечения следует провести тщательное обследование.

Для профилактики кровотечений из стрессовых язв у тяжелобольных пациентов, а также для профилактики рецидивирующих кровотечений из пептических язв после того, как пациент сможет принимать пищу через рот, парентеральное применение Зантака можно заменить назначением препарата внутрь в дозе 150 мг 2 раза/сут.

Для профилактики развития синдрома Мендельсона назначают Зантак в дозе 150 мг за 2 ч до наркоза, а также, желательно, 150 мг накануне вечером. Возможно парентеральное применение Зантака.

Для профилактики синдрома Мендельсона роженицам во время родов назначают по 150 мг через каждые 6 ч, но в случае, если потребуется проведение общей анестезии, то перед ней следует одновременно с Зантаком применять водорастворимые антациды (например, натрия цитрат).

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин) отмечается кумуляция и повышение плазменной концентрации ранитидина. Рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/сут.

Больным, находящимся на длительном амбулаторном перитонеальном диализе или на длительном гемодиализе, препарат назначают в дозе 150 мг сразу после окончания сеанса диализа.

Передозировка

Симптомы: судороги, брадикардия, желудочковые аритмии.

Лечение: проводят симптоматическую терапию, при развитии судорог - диазепам в/в, при брадикардии и желудочковых аритмиях - вводят атропин, лидокаин. Ранитидин может быть удален из плазмы при гемодиализе.

Меры предосторожности

Лечение Зантаком может маскировать симптомы, связанные с карциномой желудка. Поэтому у пациентов с язвой желудка (и у пациентов среднего и пожилого возраста при изменении или появлении новых симптомов диспепсии) перед началом лечения Зантаком необходимо исключить возможность малигнизации.

Препарат не следует резко отменять, существует опасность возникновения синдрома "рикошета".

При длительном лечении ослабленных больных в условиях стресса возможны бактериальные поражения желудка с последующим распространением инфекции.

Необходимо регулярное наблюдение за пациентами (особенно пожилыми и больными с язвенной болезнью в анамнезе), принимающими ранитидин в сочетании с НПВС.

Имеются отдельные сообщения о том, что ранитидин может способствовать развитию острого приступа порфирии, в связи с чем необходимо избегать его применения у пациентов с острой порфирией в анамнезе.

Шипучие таблетки Зантак содержат натрий, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которым показано ограничение приема натрия.

В связи с тем, что шипучие таблетки Зантак содержат аспартам, их следует применять с осторожностью у пациентов с фенилкетонурией.

Известно о редких случаях брадикардии при быстром парентеральном введении Зантака, что обычно наблюдалось у пациентов с предрасполагающими факторами к развитию нарушений сердечного ритма. Не следует превышать рекомендованную скорость введения препарата.

Следует учитывать, что ранитидин выводится через почки, и поэтому уровень препарата в плазме повышается при почечной недостаточности тяжелой степени. Поэтому необходимо корректировать режим дозирования.

При парентеральном введении препарата в высоких дозах более 5 дней может наблюдаться повышение активности печеночных ферментов.

Зантак следует принимать через 2 ч после приема итраконазола или кетоконазола во избежание значительного уменьшения их всасывания.

На фоне приема препарата может повышаться активность глутаматтранспептидазы.

Прием Зантака может быть причиной ложноположительной реакции на проведение пробы на наличие белка в моче.

Блокаторы гистаминовых H2-рецепторов (в т.ч. Зантак) могут противодействовать влиянию пентагастрина и гистамина на кислотообразующую функцию желудка, поэтому в течение 24 ч, предшествующих тесту, применять Зантак не рекомендуется.

Блокаторы гистаминовых H2-рецепторов могут подавлять кожную реакцию на гистамин, приводя таким образом к ложноотрицательным результатам. Поэтому перед проведением диагностических кожных проб для выявления аллергической кожной реакции немедленного типа Зантак следует отменить.

Во время лечения следует избегать употребления продуктов питания, напитков и других лекарственных средств, которые могут вызвать раздражение слизистой оболочки желудка.

Курение снижает эффективность применения Зантака.

Неиспользованные смеси должны быть уничтожены в течение 24 ч после приготовления.

Поскольку исследования на совместимость растворов проводились только в поливинилхлоридных инфузионных пакетах (в стеклянных для бикарбоната натрия) и поливинилхлоридных системах, предполагается, что адекватная стабильность может быть достигнута и при применении полиэтиленовых пакетов.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Зантака у детей в возрасте до 12 лет не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период приема препарата Зантак необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Использование: в медицине. Изобретение относится к шипучим таблеткам или гранулам, содержащим каркасный материал, основный компонент шипучести, кислотный компонент шипучести, подсластитель, а также макро- и микроэлементы и, возможно, витамины в качестве активных веществ. Шипучие таблетки и гранулы содержат 20-50 мас.% маннита в качестве каркасного материала, 8-25 мас.% гидрокарбоната калия в качестве основного компонента шипучести, 9-27 мас.% яблочной кислоты в качестве кислотного компонента шипучести, 0,4-2,2 мас.% аспартама в качестве подсластителя. Кроме того, изобретение относится к способу получения таких шипучих таблеток или гранул. Таблетки или гранулы обладают повышенной химической стабильностью, легко прессуются. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к шипучим таблеткам или гранулам, не содержащим сахара и натрия, а также к способу их получения. В частности, изобретение касается шипучих таблеток и гранул, состоящих из каркасного материала, компонента основного характера для газовыделения и дезинтеграции (далее - шипучести), кислотного компонента шипучести, подсластителя, а также макро- и микроэлементов и, возможно, витаминов. Кроме того, изобретение касается способа получения таких таблеток и гранул. Известно, что в настоящее время одной из наиболее популярных фармацевтических форм для введения в организм лекарств, витаминов и минеральных веществ является так называемая шипучая таблетка . Помимо коммерческих причин, распространению этой формы с точки зрения фармацевтического действия способствует ряд факторов: уменьшение раздражения желудка, улучшение всасывания и т.д. При растворении таких таблеток в воде получают шипучий или газированный напиток, содержащий углекислый газ. Наблюдаемая дезинтеграция шипучих таблеток обусловлена присутствием смеси, содержащей кислоту и основание; при взаимодействии с водой эта смесь разрушает таблетку с выделением углекислого газа. При производстве и упаковке шипучих таблеток требуется большая осторожность; соответственно, на практике метод прямого прессования предпочтительнее "мокрых" способов. Большинство шипучих таблеток содержит, помимо активных агентов, три основных компонента: связующий и каркасный материал, кислотный компонент шипучести и основный компонент шипучести. Обычно в качестве связующего и каркасного материала используют сахара (лактозу, сахарозу, глюкозу), сорбит, ксилит или крахмал, в качестве кислотного компонента шипучести - лимонную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту или адипиновую кислоту, а в качестве основного компонента шипучести - гидрокарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат магния. Среди других компонентов, обычно используемых в шипучих таблетках, можно указать такие предпочтительно применяемые агенты, как подслащивающие вещества, например, сахара, сахарин, цикламат натрия и аспартам; ароматизаторы и вкусовые агенты; смазывающие агенты, например, полиэтиленгликоли, силиконовые масла, стеараты и адипиновую кислоту. В литературе описаны шипучие таблетки, содержащие лактозу в качестве каркасного материала, лимонную кислоту в качестве кислотного агента шипучести, смесь гидрокарбонатов натрия и калия в качестве основного агента шипучести и аспартам в качестве подсластителя. Кроме воды и жирорастворимых витаминов, в этих таблетках содержатся в качестве активных агентов неорганические вещества, которые биологически лучше усваиваются в хелатной форме. Однако такой состав таблеток не позволяет исключить соединения натрия, что является недостатком, поскольку хорошо известно, что введение в организм избытка натрия вызывает ряд нежелательных физиологических эффектов. Другим недостатком известного состава является наличие в нем лимонной кислоты в количестве 20 - 45 мас. %, что также может оказать вредное физиологическое воздействие. В литературе описаны шипучие таблетки, содержащие смесь карбонатов кальция и калия в качестве основного агента шипучести. Существенным недостатком этого состава является неприятный мыльный привкус гидрокарбоната калия. Кроме того, использование карбоната кальция отрицательно влияет на время растворения таблетки. В литературе описаны шипучие таблетки, содержащие гидрокарбонат калия в качестве основного компонента шипучести, яблочную кислоту и лимонную кислоту в качестве кислотного компонента шипучести, смесь сорбита и мальтодекстрина в качестве каркасного и связующего материала, а также сахарат кальция как подсластитель. Этот состав употребляют в качестве средства понижения кислотности и болеутоляющего; его недостатком является неудовлетворительно низкий срок хранения ввиду наличия сорбита. Кроме того, сорбит не рекомендуется для широкого использования в безалкогольных напитках, так как у некоторых людей желудок плохо его переносит . Задачей изобретения является получение химически стабильных, легко прессуемых шипучих таблеток и гранул с улучшенными физическими свойствами, без натрия и сахара, содержащих равномерно распределенные макро- и микроэлементы и, возможно, витамины. Изобретение основано на том, что поставленную задачу можно полностью решить путем использования для получения шипучих таблеток и гранул следующих основных веществ: маннит в качестве каркасного материала, яблочную кислоту в качестве кислотного компонента шипучести, гидрокарбонат калия в качестве основного компонента шипучести и аспартам в качестве подсластителя. Изобретение, кроме того, основано на том, что использование маннита позволяет ввести в состав таблеток соли макро- и микроэлементов с высоким содержанием кристаллизационной воды. Соответственно, изобретение позволяет преодолеть технические трудности, в силу которых до сих пор, как известно, не удавалось получить шипучие таблетки и гранулы с такими веществами, поскольку высокое содержание в них воды препятствовало их прессованию и в то же время вызывало их преждевременное растворение. В основу изобретения положено также то, что при использовании маннита в таблетках или гранулах макро- и микроэлементы образуют комплексы с маннитом, благодаря чему можно устранить несовместимость компонентов в ходе технологического процесса, конечный продукт будет химически стабилен, а полученные комплексы с маннитом будут легче усваиваться организмом, то есть лучше использоваться. Изобретение также основано на том, что при совместном использовании маннита, яблочной кислоты и аспартама можно в качестве основного компонента шипучести использовать один гидрокарбонат калия, в результате чего становится возможным исключить из состава таблеток ионы натрия. Кроме того, в такой комбинации отсутствует присущая гидрокарбонату калия плохая прессуемость, т. е. его высокая адгезия к поверхности штампов и матриц, что не позволяет его прессовать при относительном содержании влаги 45% или выше. Следовательно, даже в этом отношении изобретение основано на преодолении технического стереотипа. Это подтверждается тем фактом, что в литературе в колонке 1, строки 27 - 32 утверждается: "Использование одного бикарбоната калия и карбоната калия не приводит к нужным результатам, так как, во-первых, соединения калия придают составу неприятный мыльный привкус, а во-вторых, высокая чувствительность к влаге при введении солей калия вызывает большие технические трудности". В основу изобретения положен также тот факт, что при совместном использовании яблочной кислоты в качестве кислотного компонента шипучести с маннитом полученный состав можно достаточно хорошо прессовать. Этот факт является неожиданным, так как известно, что одна яблочная кислота плохо прессуется, и ее технологически трудно перерабатывать, так как вследствие низкой температуры плавления она плавится при размалывании. С другой стороны, установленный авторами факт дает возможность использовать яблочную кислоту в сравнительно больших количествах, и при этом также используется свойство яблочной кислоты улучшать вкус, а также возможность оптимизации с ее помощью величины pH. Наконец, изобретение основано на том, что при совместном использовании маннита, гидрокарбоната калия, яблочной кислоты и аспартама появляется возможность получать состав с низким энергетическим содержанием, который не вызывает желудочно-кишечных расстройств. Таблетки из этого состава имеют очень высокую прочность на разлом, они быстро растворяются с газообразованием и образуют прозрачный раствор, хотя состав содержит несовместимые витамины, макро- и микроэлементы и компоненты (гидрокарбонат калия, яблочную кислоту, соли макро- и микроэлементов с высоким содержанием кристаллизационной воды), каждый из которых сам по себе обладает плохой прессуемостью. Изобретение, основанное на указанных выше фактах, касается шипучих таблеток и гранул, содержащих каркасный материал, основный компонент шипучести, кислотный компонент шипучести и подсластитель, а также макро- и микроэлементы и, возможно, витамины в качестве активных веществ. В соответствии с изобретением шипучие таблетки и гранулы содержат 20 - 50 мас.%, предпочтительно 30 - 40 мас.% маннита в качестве каркасного материала, 8 - 25 мас. %, предпочтительно 14 - 18 мас.% гидрокарбоната калия в качестве основного компонента шипучести, 9 - 27 мас.%, предпочтительно 15 - 21 мас.% яблочной кислоты в качестве кислотного компонента шипучести и 0,4 - 2,2 мас.%, предпочтительно 0,6 - 1,5 мас.% аспартама в качестве подсластителя, а также, при необходимости, вкусовые, смачивающие и другие добавки, обычно используемые в производстве шипучих таблеток, в количествах, необходимых для того, чтобы сумма компонентов составила 100%. Изобретение, кроме того, касается способа получения шипучих таблеток или гранул. В соответствии с изобретением путем гомогенизации и гранулирования готовят четыре типа гранул: витаминсодержащие гранулы, гранулы, содержащие кислотный компонент шипучести, гранулы, содержащие основной компонент шипучести, гранулы, содержащие микроэлементы, и гомогенизат, содержащий вещества внешней фазы, с последующей совместной гомогенизацией полученных четырех типов гранул и веществ внешней фазы и таблетированием полученных гранул. При получении таблеток в совокупности используют 20 - 50 мас.%, предпочтительно 30 - 40 мас.% маннита, 8 - 25 мас.%, предпочтительно 14 - 18 мас.% гидрокарбоната калия, 9 - 24 мас.%, предпочтительно 15 - 21 мас.% яблочной кислоты, 0,4 - 2,2 мас.%, предпочтительно 0,6 - 1,5 мас.% аспартама, а также необходимые для введения макро- и микроэлементы и витамины, и, возможно, вкусовые, смазывающие и другие добавки, обычно используемые в производстве шипучих таблеток. Шипучие таблетки или гранулы, полученные предложенным способом, в качестве макро- и микроэлементов предпочтительно содержат катионы магния, цинка, железа (II), меди (II), марганца (II), хрома (III), а также анионы молибдена (VI) и селена (IV). Предпочтительно ионы железа в составе таблеток используют в форме гептагидрата сульфата железа (II), ионы цинка - в форме гептагидрата сульфата цинка, ионы меди - в форме пентагидрата сульфата меди, ионы марганца - в форме моногидрата сульфата марганца, ионы молибдена - в форме тетрагидрата гептамолибдената аммония, ионы селена - в форме селенистой кислоты, ионы магния - в форме гептагидрата сульфата магния, ионы хрома - в форме гексагидрата хлорида хрома (III). Витамины в композицию добавляют предпочтительно в следующих количествах: 0,01 - 0,5 мас.% витамина B 1 , 0,01 - 0,25 мас.% витамина B 2 , 0,01 - 0,5 мас. % витамина B 6 , 0,001 - 0,01 мас.% витамина B 12 , 0,1 - 2 мас.% никотинамида, 0,01 - 0,5 мас.% витамина A, 0,0015 - 0,015 мас.% витамина D, 0,1 - 5 мас.% витамина C, 0,01 - 0,1 мас.% фолиевой кислоты, 0,1 - 0,5 мас.% пантотеновой кислоты, 0,01 - 7 мас.% витамина E и 0,001 - 0,01 мас.% витамина H. Таблетки, полученные предложенным способом, наряду с макро- и микроэлементами и витаминами, могут содержать вкусовые и ароматизирующие добавки, например, ароматы апельсина, лимона или ананаса, смачивающие вещества, например, полиэтиленгликоли, силиконовые масла, стеараты или адипиновую кислоту, агенты повышения абсорбции, например, тартаровую кислоту и глицерин, а также любые другие добавки, обычно применяемые в производстве шипучих таблеток. Основными преимуществами изобретения являются следующие. 1. Таблетки химически стабильны, легко подвергаются прессованию и имеют превосходные физические свойства. 2. Таблетки и гранулы содержат равномерно распределенные активные вещества, то есть макро- и микроэлементы, а также витамины. 3. После растворения таблеток в воде получается прозрачный напиток приятного вкуса, не содержащий осадка. 4. В присутствии маннита появляется возможность использования яблочной кислоты в качестве кислотного компонента шипучести в сравнительно больших количествах, при этом усиливается полезное действие этой кислоты как антиоксиданта, вкусовой добавки и вещества, оптимизирующего pH. 5. При использовании маннита можно получать шипучие таблетки с низким содержанием калорий и обогащенные макро- и микроэлементами и витаминами, употребление этих таблеток возможно также и людьми, страдающими диабетом. 6. В ранее известных шипучих таблетках, содержащих витамины и минеральные вещества, микроэлементы используют в форме, не содержащей кристаллизационной воды, или в форме с малым ее содержанием. С другой стороны, изобретение представляет возможность использовать вещества с высоким содержанием кристаллизационной воды, которые сами по себе имеют плохую прессуемость, или их вообще нельзя прессовать, однако они являются наиболее стабильными формами неорганических соединений и поэтому могут быть получены или приобретены по более низкой цене и с высокой степенью чистоты. 7. При совместном использовании маннита, яблочной кислоты и аспартама можно достичь равномерного распределения макро- и микроэлементов и витаминов, даже если их количество очень невелико относительно массы готовой таблетки. Равномерное распределение витаминов обеспечено без неблагоприятного воздействия на свойства этих малостабильных веществ в ходе технологических операций. 8. Изобретение позволяет получать шипучие таблетки, содержащие несовместимые активные вещества, например витамины, а также макро- и микроэлементы. 9. При производстве таблеток макро- и микроэлементы образуют с маннитом комплексы, более предпочтительные с точки зрения химической стабильности таблетки, а также абсорбции и биологического действия активных веществ. 10. Изобретение позволяет получать таблетки с использованием агентов шипучести (гидрокарбоната калия и яблочной кислоты) и неорганических веществ с высоким содержанием кристаллизационной воды (источники макро- и микроэлементов), которые по своим свойствам ранее не могли быть использованы в производстве шипучих таблеток. Кроме того, получаемые при этом шипучие таблетки имеют высокую механическую прочность, а при их растворении происходит быстрое газовыделение и образуется прозрачный раствор. Изобретение далее иллюстрируется примерами, не ограничивающими его объем. Пример 1. Готовые к прессованию гранулы представляют собой четыре типа гранул и так называемую внешнюю фазу. Гранулы I Витамин B 1 - 7,29 г Витамин B 2 - 7,50 г Витамин B 6 - 10,94 г Ca-пантотенат - 38,215 г Никотинамид - 85,00 г Маннит - 500,00 г После просеивания вещества гомогенизируют, смешивают с этанолом, гранулируют, затем влажные гранулы сушат и снова гранулируют. Гранулы II Гептагидрат сульфата железа (II) - 99,55 г Яблочная кислота - 1500,00 г
Маннит - 1500,00 г
После просеивания вещества гомогенизируют, смешивают с этанолом, гранулируют, сушат, затем повторно гранулируют и сушат. Гранулы III
Гидрокарбонат калия - 3800,00 г
Маннит - 3800,00 г
После просеивания и гомогенизации массу смешивают с водно-этанольной смесью, затем после сушки повторно гранулируют. Гранулы IV
Маннит - 3925,00 г
Гептагидрат сульфата магния - 1571,50 г
Глицин - 150,00 г
Янтарная кислота - 250,00 г
Маннит - 75,00 г
Селенистая кислота - 0,1635 г
Тетрагидрат гептамолибдената аммония - 0,690 г
Моногидрат сульфата марганца (II) - 15,38 г
Пентагидрат сульфата меди (II) - 29,47 г
Гептагидрат сульфата цинка - 219,95 г
После размола, гомогенизации и промывки массы ее гранулируют с дистиллированной водой, затем сушат, повторно гранулируют и окончательно сушат. Вещества внешней фазы
Витамин C - 300,00 г
Яблочная кислота - 3000,00 г
Полиэтиленгликоль - 710,00 г
Аспартам - 200,00 г
Лимонный ароматизатор - 1000,00 г
После просеивания и размола вещества внешней фазы гомогенизируют. Эту смесь далее смешивают с гранулами I, II, III и IV и вновь гомогенизируют. Из полученных таким способом гранул отпрессовали около 5000 таблеток диаметром 32 мм, весом около 4,5 г. Пример 2. Повторяли те же операции, что в примере 1, с той разницей, что к витаминам добавили витамин E, а количества компонентов изменили следующим образом:
Компонент - Количество (г)
Сульфат железа (II) (FeSO 4 7H 2 O) - 99,56
Сульфат цинка (II) (ZnSO 4 7H 2 O) - 109,97
Сульфат меди (II) (CuSO 4 5H 2 O) - 14,74
Сульфат марганца (II) (MnSO 4 H 2 O) - 7,69
Молибдат аммония [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 0,276
Селенистая кислота (H 2 SeO 3) - 0,082
Сульфат магния (MgSO 4 7H 2 O) - 608,34
Витамин B 1 (тиаминHCl) - 3
Витамин B 2 (рибофлавин) - 3,5
Витамин B 6 (пиридоксинHCl) - 4
Никотинамид - 40
Витамин C - 175
Пантотеновая кислота (Ca-пантотенат) - 15
Витамин E (DL-альфа-токоферол) - 25
Янтарная кислота - 100
Глицин - 75
Яблочная кислота - 2750
Гидрокарбонат калия (KHCO 3) - 2300
Маннит - 6500
Аспартам - 200
Ананасный ароматизатор - 1000
Полиэтиленгликоль - 750
Из готовых для прессования гранул получено около 5000 таблеток диаметром 25 мм, весом около 3 г. Пример 3. Повторяли операции, описанные в примере 1, с той разницей, что к микроэлементам добавили хром, а к витаминам - витамины B 12 , A, D, H и фолиевую кислоту, а количества компонентов изменили следующим образом:
Компонент - Количество (г)
Сульфат железа (II) (FeSO 4 7H 2 O) - 373,35
Сульфат цинка (II) (ZnSO t4 7H 2 O) - 329,97
Сульфат меди (II) (CuSO 4 5H 2 O) - 39,29
Сульфат марганца (II) (MnSO 4 H 2 O) - 38,46
Молибдат аммония [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 1,38
Селенистая кислота (H 2 SeO 3) - 0,2
Сульфат магния (MgSO 4 7H 2 O) - 5069,5
Хлорид хрома (III) (CrCl 3 6H 2 O) - 1,28
Витамин B 1 (тиаминHCl) - 7,5
Витамин B 2 (рибофлавин) - 8,5
Витамин B 6 (пиридоксинHCl) - 10
Витамин B 12 (цианокобаламин) - 0,01
Никотинамид - 95
Витамин A - 5
Витамин D - 0,05
Витамин C - 450
Фолиевая кислота - 1
Пантотеновая кислота (Ca-пантотенат) - 35
Витамин E (DL-альфа-токоферол) - 50
Витамин H (биотин) - 325
Янтарная кислота - 300
Глицин - 180
Яблочная кислота - 6000
Гидрокарбонат калия (KHCO 3) - 5000
Маннит - 11500
Аспартам - 300
Апельсиновый ароматизатор - 1500
Полиэтиленгликоль - 2000
Из готовых для прессования гранул получено около 5000 таблеток диаметром 35 мм, весом 6,6 г. Пример 4. Повторяли операции, описанные в примере 3, с той разницей, что количество яблочной кислоты уменьшили до 3500 г, гидрокарбоната калия - до 2800 г, аспартама - до 150 г, а количество маннита увеличили до 16000 г. Из готовых для прессования гранул получено около 5000 таблеток диаметром 32 мм, весом 6,6 г. Пример 5. Повторяли операции, описанные в примере 3, с той разницей, что количество яблочной кислоты увеличили до 10000 г, гидрокарбоната калия - до 9000 г, аспартама - до 800 г, а количество маннита уменьшили до 8000 г. Из готовых для прессования гранул получено около 5000 таблеток диаметром 32 мм, весом около 7,7 г. Испытания стабильности состава и свойств при хранении. Проведены испытания трех партий таблеток (1, 2 и 3) на стабильность состава и свойств при хранении в течение 3 месяцев при следующих условиях, условно обозначенных (А), (Б) и (В):
(А) температура 25 o C2 o C, отн. влажность 605%;
(Б) температура 25 o C2 o C, отн. влажность 855%;
(В) температура 30 o C2 o C, отн. влажность 605%. Литература
1. Pharmaceutical Dosage Form: Tablets, Vol.1, 2nd edition, A.Lieberman ed., 1989, Marcel Dekker, Inc. 2. Пат. США 4725427. 3. Пат. США 4678661. 4. Пат. США 4704269. 5. Martindale. The Extra Pharmacopoeia, 19th ed, London, 1989, p. 1274.

Формула изобретения

1. Шипучая таблетка или гранула, содержащая каркасный материал, основный компонент шипучести, кислотный компонент шипучести, подсластитель, а также макро- и микроэлементы и, возможно, витамины в качестве активных веществ, отличающаяся тем, что она содержит 20 - 50 мас.% маннита в качестве каркасного материала, 8 - 25 мас.% гидрокарбоната калия в качестве основного компонента шипучести, 9 - 27 мас.% яблочной кислоты в качестве кислотного компонента шипучести, 0,4 - 2,2 мас.% аспартама в качестве подсластителя, а также, возможно, вкусовые, смазывающие и другие добавки, обычно используемые в производстве шипучих таблеток, в количествах, необходимых для доведения суммы компонентов до 100%. 2. Шипучая таблетка или гранула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 30 - 40 мас.% маннита, 14 - 18 мас.% гидрокарбоната калия, 15 - 21 мас.% яблочной кислоты и 0,6 - 1,5 мас.% аспартама. 3. Шипучая таблетка или гранула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве макро- и микроэлементов катионы магния, цинка, железа (II), меди (II), марганца (II), хрома ((III) и анионы молибдена (VI) и селена (IV). 4. Шипучая таблетка или гранула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит ионы железа в форме гептагидрата сульфата железа, ионы цинка - в форме гептагидрата сульфата цинка, ионы меди - в форме пентагидрата сульфата меди, ионы марганца - в форме моногидрата сульфата марганца, ионы молибдена - в форме тетрагидрата гептамолибдената аммония, ионы селена - в форме селенистой кислоты, ионы магния - в форме гептагидрата сульфата магния, ионы хрома - в форме гексагидрата хлорида хрома (III). 5. Шипучая таблетка или гранула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит витамины в следующих количествах по отношению к массе композиции: 0,01 - 0,5 мас.% витамина В 1 , 0,01 - 0,25 мас.% витамина В 2 , 0,01 - 0,5 мас. % витамина В 6 , 0,001 - 0,01 мас.% витамина В 12 , 0,1 - 2 мас.% никотинамида, 0,01 - 0,5 мас.% витамина А, 0,0015 - 0,015 мас.% витамина D, 0,1 - 5 мас.% витамина С, 0,01 - 0,1 мас.% фолиевой кислоты, 0,1 - 0,5 мас.% пантотеновой кислоты, 0,01 - 7 мас.% витамина Е и 0,001 - 0,01 мас.% витамина Н. 6. Способ получения шипучих таблеток или гранул, отличающийся тем, что путем гомогенизации и гранулирования готовят четыре типа гранул: витаминсодержащие гранулы, содержащие кислотный компонент шипучести, гранулы, содержащие основной компонент шипучести, гранулы, содержащие микроэлементы, и гомогенизат, содержащий вещества внешней фазы, с последующей совместной гомогенизацией полученных четырех типов гранул и веществ внешней фазы и таблетированием полученных гранул. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что при получении таблеток в совокупности используют 20 - 50 мас.%, предпочтительно 30 - 40 мас.%, маннита, 8 - 25 мас.%, предпочтительно 14 - 18 мас.%, гидрокарбоната калия, 9 - 24 мас. %, предпочтительно 15 - 21 мас.%, яблочной кислоты, 0,4 - 2,2 мас.%, предпочтительно 0,6 - 1,5 мас.%, аспартама, а также вводимые макро- и микроэлементы, витамины и, возможно, вкусовые, смазывающие и другие добавки, обычно используемые в производстве шипучих таблеток.