Противоэпилептические Препараты — Виды и Способ Применения. Особенности применения противоэпилептических препаратов Чем можно заменить противоэпилептические препараты

Начнём с описания группы противоэпилептических препаратов (ПЭП).

Противоэпилептические средства способны предупреждать развитие приступов у больных эпилепсией.

Краткая историческая справка о противосудорожных средствах.

С 1853 года для лечения эпилептических приступов применяли бромиды. Это были малоэффективные препараты, они применялись в больших дозах и давали выраженные побочные эффекты. С 1912 года началось использование фенобарбитала, и это уже более эффективное средство, поэтому назначается и в настоящее время, но оно угнетающе действует на центральную нервную систему. С 1938 года синтезированы его аналоги с меньшими побочными эффектами — фенитоин, бензобарбитал, примидон и триметадион. Позднее стали применять этосуксимид, карбамазепин, ламотриджин, габапентин и др.

Что происходит .

При эпилепсии возникает диффузное или очаговое спонтанное возбуждение нейронов мозга, и это может привести к приступам. Запуск возбуждения исходит от клеток – «пейсмейкеров» — нейронов с нестабильным потенциалом покоя на мембране. Действие противоэпилептических препаратов заключается в стабилизации потенциала покоя этих нейронов и уменьшении возбудимости эпилептогенного очага.

разный.

Фенитоин, ламотриджин и фенобарбитал ингибируют высвобождение глутамата из окончаний возбуждающих нейронов, предупреждая активацию нейронов эпилептического очага.

Вальпроевая кислота являются антагонистом NMDA-рецепторов нейронов и препятствует взаимодействию глутамата с NMDA-рецепторами, а это уменьшает возбуждение в эпилептическом очаге.

Бензодиазепины и фенобарбитал взаимодействуют с ГАМК-рецепторным комплексом, повышают чувствительность к тормозным медиаторам ГАМК и увеличивают поступление ионов хлора внутрь нейронов, а это повышает их устойчивость.

Тиагабин блокирует обратный захват ГАМК из синаптической щели, что тормозит возбуждение нейронов. Вигабатрин приводит к угнетению фермента, разрушающего ГАМК, что увеличивает количество тормозного медиатора в нервных клетках.

Габапентин увеличивает образование ГАМК за счет замедления его метаболизма, повышает утилизацию глутамата -предшественника ГАМК, а также открывает калиевые каналы. Всё это стабилизирует мембрану.

Карбамазепин, вальпроаты и фенитоин ограничивают распространение электрического потенциала путем блокирования натриевых и кальциевых каналов. Этосуксимид блокирует кальциевые каналы Т-типа.

Приведем список противоэпилептических препаратов

Торговых названий — 110; Действующих веществ — 26.

Механизм действия противоэпилептических препаратов пока до конца не изучен. Идут научные исследования для его уточнения и синтез новых эффективных средств. Доказано, что стабилизация нейронов возможна разными механизмами действия и их сочетаниями.

На современном этапе в арсенале врачей имеются много старых и новых достаточно эффективных и безопасных противоэпилептических препаратов .

Противоэпилептические средства - это лекарственные препараты, используемые для лечения эпилептической болезни, ее судорожных и бес судорожных форм, для предупреждения припадков у больных, страдающих эпилепсией.

Характер припадков зависит от локализации патологического очага в головном мозге. Различают несколько форм эпилепсии :

Большие припадки - генерализованные тонико-клонические или тонические судороги с потерей сознания, сменяющиеся через не сколько минут общим угнетением центральной нервной системы;

Малые припадки - характеризуются очень кратковременной утратой сознания, клинически протекают либо в виде абсанса, либо в виде миоклонических кратковременных судорог (кивки, клевки и т. п.);

Психомоторные автоматизмы (парциальные припадки), немотивированные действия с выключенным сознанием.

Для лечения каждой из форм эпилепсии применяют определенные противоэпилептические средства. Различают:

Средства, применяемые при больших и психомоторных припадках (фенобарбитал = люминал, бензонал, гексамидин = примидон = майсолин, дифенилгидантоин = дифенин = фенитоин - дилантин, хлоракон = бекламид);

Средства, применяемые при малых припадках (этосуксимид = заронтин = суксилеп = морфолеп = пикнолепсин, пуфемид, триметин, лакосамид = вимпат);

Средства, эффективные при разных формах припадков (вальпроam натрия = ацедипрол = депакин = конвулекс, вальпроат кальция = конвульсофин, карбамазепин = финлепсин = тегретол = тимонил, окскарбамазепин, клоназепам = клонопин = антелепсин, клобазам, ламотриджин = ламиктал, габапентин = неуронтин, вигабатрин = сабрил, фелбамат = фелбатол, тиагабин, топирамат = топамакс, прогабид = габрен).

Последняя группа имеет очень большое значение, так как болезнь часто протекает полиморфно.

К идеальным противоэпилептическим средствам предъявляют определенные требования . Они должны:

Обладать высокой активностью и большой продолжительностью действия;

Иметь высокое биоусвоение из желудочно-кишечного тракта;

Обладать минимальной токсичностью и большой широтой терапевтического действия;

Не накапливаться в организме, и к ним не должны развиваться привыкание и лекарственная зависимость;

Их длительный (годами) прием не должен нарушать когнитивные функции (возможность обучения, поддержание профессиональной деятельности) и сопровождаться возникновением тяжелых нежелательных эффектов.

К сожалению, современные противоэпилептические средства отвечают лишь некоторым из этих требований.

Фармакодинамика . Противоэпилептические средства либо подавляют патологическую активность нейронов в эпилептогенном очаге (например, дифенин, этосуксимид и др.), либо нарушают распространение из него возбуждения, вовлечение других нейронов и этим предотвращают возникновение припадков (например, фенобарбитал, гексамидин и др.).

Механизм действия разных препаратов отличается.

Фенобарбитал.

Бензонал и гексамидин.

Дифенин, хлоракон, этосуксимид, пуфемид и триметин стабилизируют клеточные мембраны нейронов эпилептогенного очага для ионов натрия и кальция.

Вальпроаты натрия и кальция способствуют накоплению в центральной нервной системе тормозного медиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) за счет ингибирования ГAMK-трансаминазы (фермента, разрушающего ГАМК) и активирования глутаматдекарбоксилазы (фермента, превращающего глутаминовую кислоту в ГАМК).

Карбамазепин ингибирует захват серотонина (тормозного медиатора и центральной нервной системе) пресинаптическими окончаниями, увеличивая таким образом его концентрацию в синаптической щели. К аналогам карбамазенина относят окскарбамазепин.

Клоназепам и клобазам - производные бензодиазенина.

Вигабатрин необратимо угнетает активность ГАМК-трансаминазы, повышая таким образом содержание ГАМК в мозге.

Ламотриджин обладает антифолатными и антиглутаматными свойствами (тормозит высвобождение возбуждающих аминокислот из пресинапса), т. е. блокирует механизм повышенного возбуждения в централь ной нервной системе, слабо угнетая нормальную функцию нейронов. Кроме того, препарат, блокируя вольтаж-зависимые каналы, обладает способностью стабилизировать клеточные мембраны нейронов для ионов натрия и кальция.

Габапентин блокирует вольтаж зависимые кальциевые каналы, усиливает действие ГАМК.

Фелбамат блокирует рецепторы для возбуждающих аминокисло т (аспартата и глутамата).

Тиагабин, нарушая обратный глиальный захват ГАМК, увеличивает внеклеточной уровень названной аминокислоты.

Топирамат, блокируя карбоангидразу нейронов, снижает таким образом содержание в них натрия и воды. Кроме того, препарат, возможно, блокирует вольтаж-зависимые натриевые каналы и повышает чувствительность ГАМК-А-рецепторов к ГАМК.

Прогабид - синтетический агонист ГАМК со способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, полученный на основе ГАMК и бензофенона.

Лакосамид - усиливает медленную инактивацию вольтаж-зависимых натриевых каналов; связывается с фосфопротеином CRMP-2, который экспрессируется преимущественно в нервной системе и участвует в регуляции дифференцировки нейронов и роста аксонов.

Провести корреляции между формой эпилепсии (а значит, в определенной степени, и локализацией очага как популяции нейронов, первыми рождающими эпилептический разряд) и механизмом действия, точками приложения вполне определенных противоэпилептических средств практически невозможно. Работа мозга сложна и многогранна, путей для вмешательства в активность нейронов и проведение импульсов очень много, что, видимо, и объясняет способность противоэпилептических препаратов с неодинаковым механизмом действия разными способами тормозить гиперсинхронный разряд нейронов.

Таким образом, в настоящее время отсутствует возможность выбора адекватного противоэпилептического средства исходя из патогенеза дан ной формы эпилепсии и фармакодинамики препарата. В распоряжении врача есть лишь эмпирический подход для решения вопроса об оптимальном противоэпилептическом средстве.

Фармакокинетика . Все противоэпилептические препараты легко проникают через гематоэнцефалический барьер в мозг.

Фенобарбитал.

Бензонал - фармакокинетика изучена плохо. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь с достижением пика концентрации в крови через 3-4 ч. Бензонал быстро метаболизируется в организме, высвобождая фенобарбитал. Таким образом, бензонал можно рассматривать как «пролекарство».

Гексамидин назначают внутрь после еды, он всасывается в тонкой кишке (биодоступность 90%). Снизывается с белками плазмы крови на 20%.

В процессе биотрансформации в печени 25% гексамидина превращается в фенобарбитал, а 50% - в фенилэтилмалонамид. Превращение гексамидина в фенобарбитал начинается медленно: лишь через несколько дней лечения фенобарбитал начинает появляться в крови; возможно, для активации этого процесса необходима аутоиндукция ферментов печени. Этот процесс может стимулироваться одновременным назначением дифенина, вальпроата, карбамазенина; тормозит процесс изониазид.

Противоэпилептическое действие гексамидина складывается из трех компонентов: накопление фенобарбитала, фенилэтилмалонамида и неизмененного гексамидина.

Период полуэлиминации гексамидина составляет 3-12 ч, а фенилэтилмалонамида 16-25 ч. Постоянный уровень гексамидина в плазме крови достигается через 1-3 недели. Кратность назначения - 1-3 раза в сутки.

Дифенин очень хорошо всасывается в тонкой кишке; его биодоступность достигает почти 100%, но максимальная концентрация в крови возникает медленно (через 4-24 ч). Существуют препараты дифенина для парентерального введения. После внутримышечной инъекции препарат всасывается очень медленно. Причем растворитель (пропиленгликоль с этанолом) имеет резко выраженную щелочную реакцию, и когда в тканях его pH снижается до нейтральных величин, дифенин кристаллизуется, повреждая мышцы и вызывая боль и жжение в месте введения; кристаллы плохо всасываются. При переходе от приема внутрь во время еды или После еды на внутримышечное введение концентрация дифенина в плазме крови снижается. Внутривенно дифенин вводят редко из-за гипотензивного и кардиотоксического эффекта растворителя. Следует отметить, что в настоящее время появился водорастворимый пропрепарат дифенина фосфенитоин, который в течение 8-15 мин почти полностью превращается в дифенин после парентерального введения (1,5 мг фосфенитоина эквивалентны 1 мг дифенина).

В крови дифенин на 90% связан с белками, хотя эта связь достаточно слабая. Уменьшение количества альбуминов в крови приводит к значительному возрастанию в ней концентрации свободного вещества, усилению его эффектов и возможности развития интоксикации (тем более что у препарата малая широта терапевтического действия). Такие лекарственные средства, как вальпроат, нестероидные противовоспалительные препараты, сульфаниламиды, пероральные противодиабетические средства, непрямые антикоагулянты, трициклические антидепрессанты (ингибиторы нейронального захвата), а также эндогенные метаболиты (остаточный азот, билирубин) могут вытеснить дифенин из связи с альбуминами крови, что приводит к развитию нежелательных реакций на него.

Биотрансформация дифенина происходит в печени за счет его глюкуронидации и гидроксилирования с образованием ОН дифенилгидантоина, обладающего очень слабой противоэпилептической активностью. Он является активным индуктором микросомальных ферментов гепатоцитон, активируя собственную биотрансформацию, и также инактивацию в печени других ксенобиотиков и эндогенных веществ (например, витаминов, гормонов и т.п.)

Период полуэлиминации дифенина из крови может сильно варьировать: от 10 до 40 ч (иногда до 140), у детей период полуэлиминации, как правило, короче. Постоянный уровень в плазме крови достигается от 2-4 до 30 дней. Кратность назначения - 1-2 раза в сутки.

Этосуксимид назначают внутрь во время еды, он быстро всасывается при приеме внутрь, его биоусвоение составляет около 100%. Максимальная концентрация в крови создается через 1-4 ч. Этосуксимид практически не связывается с белками плазмы крови. Он биотрансформируется в печени (80%) путем окисления и глюкуронидации. С мочой в неизмененном виде экскретируется около 20% введенной дозы этосуксимида. Период полуэлиминации препарата у детей колеблется от 30 до 40 ч, у взрослых он больше - 60-100 ч. Постоянный уровень в крови достигается через 5-7 дней. Кратность назначения - 2-3 раза в сутки.

Фармакокинетика пуфемида близка таковой этосуксимида, по первый назначают внутрь до еды.

Триметин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пик концентрации в плазме крови наблюдают через 30 мин -2ч после приема внутрь во время или после еды. Биотрансформация осуществляется и печени путем деметилирования с образованием активного метаболита деметадиона; последний медленно выделяется почками. При заболеваниях почек велика опасность кумуляции препарата в организме. Период полуэлиминации из плазмы крови составляет 12-24 ч. Постоянный уровень в крови достигается через 3-5 дней. Кратность назначения - 2-3 раза в сутки.

Вальпроат натрия и вальпроат кальция вводят внутривенно и назначают внутрь во время еды. Препараты под влиянием кислой среды желудка превращаются в вальпроевую кислоту, которая всасывается из желудочно-кишечного тракта; биодоступность составляет около 100%; максимальная концентрация в крови - через 2-4 ч. Связывание с бета-гликопротеинами плазмы крови - 88-95% (в среднем 90%). Биот расформируется вальпроевая кислота в печени (окисление и глюкуронидация) с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся с мочой.

Период полуэлиминации из крови равен в среднем 10 ч. Постоянный уровень в крови создается через 2 дня после приема препарата. Кратность назначения - 2-4 раза в сутки. Существуют вальпроаты пролонгированного действия (депакин-хроно, орфирил-ретард), их назначают 1 раз в сутки, равновесная концентрация этих препаратов достигается через 4 дня.

Карбамазепин медленно всасывается при приеме внутрь во время еды из желудочно-кишечного тракта. Его максимальная концентрация в крови достигается лишь через 12-24 ч; биодоступность высокая около 85%. Препарат связывается с белками плазмы крови на 70-80%. В печени он биотрансформируется в 10-, 11-эпоксид, дигидрокарбамазенин п другие метаболиты. В крови обнаруживают 75% карбамазенина, 10% эпоксида и 15% других метаболитов. Эпоксид имеет противоэпилептическую активность, составляющую 1/3 от таковой карбамазенина. Если учесть, что эпоксид меньше снизан с белками крови, то его «вклад» в противоэпилептическое действие карбамазепина может быть существенным, особенно у детей. У последних метаболизм карбамазепина происходит быстрее, и его сильнее индуцируют другие лекарства. Карбамазепин и сам относится к индукторам микросомальных ферментов печени, причем стимулирует и собственную биотрансформацию. Его период полуэлиминации в течение первых недель лечения снижается примерно в 2 раза, что требует увеличения дозы. С мочой выводится более 70% принятой дозы карбамазепина, причем только 2% неизмененного препарата.

Период полуэлиминации карбамазепина колеблется в зависимости от возраста, индивидуальных особенностей элиминации, применения других лекарственных препаратов от 8 до 55 ч (в среднем t1/2 составляет 30 ч). Постоянный уровень в крови достигается через 4-6 дней. Кратность назначения - 2-4 раза в сутки. Существуют ретардированные формы карбамазепина, которые назначают 1 раз в сутки, равновесная концентрация достигается через 8-12 дней.

Окскарбамазепин в отличие от карбамазепина не повышает активность печеночных ферментов, и в процессе его метаболизма не образуется эпоксид (с последним преимущественно связывают нейротоксичность).

Клоназепам при приеме внутрь инактивируется желудочным соком, поэтому его надо назначать за 1-1,5 ч до приема пищи. У препарата достаточно высокое биоусвоение, максимальная концентрация в крови достигается через 2-3 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 50%.

Клоназепам биотрансформируется в печени (90%); его главный метаболит 7 ацетамид-клоназепам фармакологически активен. Препарат выводится почками в измененном виде (только 1% экскретируется с мочой в неизмененной форме).

Период полуэлиминации клоназепама у взрослых колеблется от 20 до 40 ч, у детей он короче. Постоянный уровень в крови достигается через 5 7 дней. Кратность назначения - 2-3 раза в сутки.

Клобазам по своей клинико-фармакологической характеристике близок к клоназепаму. Основным метаболитом клобазама является N-десметилклобазам, который на 25% обеспечивает антиэпилептическое действие препарата. Концентрация этого метаболита в крови становится по мере регулярного приема препарата почти в 8 раз выше концентрации самого клобазама. Период полуэлиминации N-десметилклобазама больше (40-133 ч) аналогичного показателя у самого препарата.

Ламотриджин вводят внутривенно или назначают внутрь. Препарат после орального приема до еды полностью и быстро всасывается, пик концентрации в плазме крови возникает через 2-3 ч. Биодоступность составляет 98%. Препарат связывается с белками плазмы крови на 55%, причем уровень связывания ламотриджина существенно не меняется при сопутствующей терапии дифенином, карбамазепином или вальпроатом.

Биотрансформация ламотриджина осуществляется медленно в печени путем глюкуронидации. Основной метаболит - 2N-глюкуроновая кислота, вещество с высоким почечным клиренсом, поэтому в плазме крови его обнаружить очень трудно. Около 7% препарата от поступившей дозы выделяется с мочой и неизмененном виде, только 2% с фекалиями.

Ламотриджин не стимулирует и не угнетает ферментные системы печени.

Период полуэлиминации ил крови составляет 29 ч. Постоянный уровень в крови достигается через 4-5 дней. При монотерапии ламотриджин назначают 1 раз в сутки; при комплексной терапии с препаратами (карбамазепином, дифенином, фенобарбиталом), ускоряющими превращение ламотриджина в печени, 2 раза в день.

Вигабатрин хорошо и быстро абсорбируется из желудочно-кишечно го тракта, пиковая концентрация в крови возникает через 1-2 ч. Он практически не связывается с белками плазмы крови. Препарат выводится с мочой в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет 6-8 ч. Кратность назначения - 2 раза в день. Постоянная концентрация в сыворотке крови устанавливается через 1-2 дня.

Габапентин хорошо и достаточно быстро всасывается из желудочно кишечного тракта, максимальная концентрация в крови возникает через 2-3 ч. Он практически не связывается с белками плазмы крови. Пpeпарат выводится с мочой в неизмененном виде. При заболеваниях печени не требуется коррекции режима дозировки. Период полуэлиминации составляет 5-7 ч. Кратность назначения - 3 раза в день. Постоянная концентрация в крови - через 1-2 дня.

Фелбамат. Пик концентрации в крови после приема внутрь возникает через 1-6 ч, связывание с белками плазмы крови составляет около 25%. Препарат подвергается биотрансформации в печени путем гидроксилирования и глюкуронидации. Он обладает свойством незначительно повышать активность ферментов печени. Часть препарата выводится из организма в неизмененном виде с помощью почек. Период полуэлиминации из крови составляет около 20 ч. Кратность назначения 3-4 раза в день. Время возникновения постоянной концентрации препарата в крови через 5-8 дней.

Тиагабин хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в крови возникает через 1,5-2 ч. Препарат подвергается биотрансформации в печени под влиянием монооксигеназной системы. Период полуэлиминации составляет в среднем 7 ч. Кратность назначения - 2-3 раза в день.

Топирамат медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы крови колеблется от 13 до 17%. Биотрансформации подвергается малая часть препарата. Приблизительно 70% топирамата элиминирует из организма в неизмененном виде с мочой. Пери од полуэлиминации - 21ч. Кратность назначения - 2-3 раза в день.

Прогабид хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в крови возникает через 1-3 ч. Связывание с белками плазмы - 96-98%. Препарат подвергается биотрансформации в печени с образованием 10 метаболитов, из которых антиэпилептической активностью обладает кислотосодержащее производное. Максимальная концентрация последнего в крови возникает через 4,5 ч после приема прогабида внутрь. Период полуэлиминации прогабида колеблется от 2 до 5 ч, а его активного метаболита - от 6 до 10 ч.

Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Cyточную дозу делят на 2 приема утром и вечером, вне зависимости от времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%, максимальная концентрация в крови возникает через 0,5-4 ч, степень связывания с белками плазмы крови - менее 15%. На организма 95% дозы препарата выводится почками, как и неизмененном виде (около 40%), так и в виде метаболитов. Период полуэлиминации составляет примерно 13 ч. При необходимости прием таблеток можно заменить внутривенным введением без повторного титрования дозы и наоборот. При этом не следует менять суточную дозу и кратность применения (два раза в день).

Взаимодействие . Антациды, содержащие магний и алюминий, тормозят всасывание противоэпилептических средств, поэтому последние назначают за 2-3 ч до приема антацидов.

В случае появления признаков гиповитаминоза Bс, К, D, B12 целесообразно вместе с противоэпилептическими средствами назначать названные витамины. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что большие дозы витамина Bc (фолиевой кислоты) могут ослабить лечебный эффект противоэпилептических препаратов и способствовать учащению эпилептических припадков.

Некоторые противоэпилептические препараты (например, дифенин, вальпроат натрия и кальция, карбамазепин), поступая в кровь, почти полностью связываются с белками плазмы крови. Их могут вытеснять, увеличивая свободную фракцию препаратов в крови, вещества, у которых степень такой связи выше: нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды и др. Необходимо подчеркнуть, что одно противоэпилептическое средство может вытеснять другое. Рассматриваемое взаимодействие проявляется особенно сильно при сочетании дифенина с вальпроатом натрия, прогабидом или фелбаматом. Теоретически вытеснение дефинина из связи с белками плазмы крови должно привести к развитию нежелательных реакций (см. ниже) или к усилению терапевтического эффекта. Практически этого не происходит, поскольку дифенин в основном находится в тканях, и возрастание его свободной фракции в крови, где дифенина мало, несущественно повышает концентрацию препарата около рецепторов.

Торможение биотрансформации противоэпилептических средств возникает при их совместном назначении с изониазидом, сульфаниламидами (особенно содержащими триметоприм), диакарбом, кумаринами (неодикумарин и др.), флуконазолом, циметидином, амиодароном, нейролептиками (производные фенотиазинового ряда), левомицетином и некоторыми другими препаратами. Особенно существенно повышается концентрация дифенина в крови под влиянием изониазида и диакарба, а фенобарбитала и ламотриджина - при совместном назначении с вальпроатом натрия. В этих случаях признаки интоксикации встречаются в несколько раз чаще, чем при назначении одного дифенина, фенобарбитала или ламотриджина.

Дифенин, фенобарбитал, гексамидин и карбамазепин являются стимуляторами печеночных ферментов, они увеличивают биотрансформацию других противоэпилептических средств. Это, однако, имеет малое клиническое значение, так как уменьшение противоэпилептического действия данного препарата компенсируется эффектом от добавления другого препарата. Более практически значимым является увеличение биотрансформации лекарственных средств из других фармакологических групп, например теофиллииа, непрямых антикоагулянтов, химидина, витаминов D, К, Bc, B12, дигитоксина, лидокаина, левомицетина, доксициклина, миноциклина, рифампицина, циклоспорина, аминазина, амитриптилина, гормональных контрацептивов, глюкокортикоидов, нестероидных противовоспалительных средств (парацетамола, бутадиона и др.).

Вещества, которые могут подщелачивать мочу, снижают реабсорбцию фенобарбитала и этим увеличивают скорость экскреции его с мочой. Этот факт послужил основанием для назначения натрия гидрокарбоната при интоксикациях фенобарбиталом.

Следует отметить, что одновременное применение карбамазенина с прогабидом или фелбаматом приводит к повышению соотношения эпоксидкарбамазепина, а следовательно, увеличивает опасность появления нейротоксических эффектов.

Нежелательные эффекты

Вялость, сонливость, головная боль, нарушение памяти и познавательных функций, атаксия, тремор, нистагм, диплопия, психические расстройства, депрессия, психозы, снижение либидо, двигательная расторможенность, провокация эпилептических припадков, увеличение массы тела.

Остеопатия, геморрагия, мегалобластная анемия, нарушения полового развития (результат повышения активности печеночных ферментов).

Диспепсические расстройства (анорексия, тошнота, рвота, диарея).

Гиперплазия десен (при использовании дифенина).

Гематотоксичность (лейкопения, тромбоцитопения, гипопластическая анемия, агранулоцитоз).

Гепато- и нефротоксичность.

Нарушение функции поджелудочной железы (при использовании вальпроатов).

Нарушение порфиринового обмена (при использовании барбитуратов у больных с наследственным нарушением обмена веществ).

Аллергические реакции (чаще - сыпь).

Мышечная дистрофия, кардиомиопатия, синдром дыхательных расстройств у новорожденных, родившихся от матерей, принимавших вальпроат; последний нарушает утилизацию карнитина.

Отеки (при использовании карбамазепина из-за увеличения секреции антидиуретического гормона).

Тератогенность. Основные аномалии - пороки сердца, расщелина нёба или губы, нарушение формирования скелета, микроцефалия. Эти аномалии впервые были описаны после приема дифенина (дифенилгидантоина), поэтому именуются гидантоиновым синдромом плода. В дополнение к вышеназванным аномалиям, так называемый гидантоиновый синдром плода состоит из многочисленных минорных аномалий, таких, как косоглазие, птоз, широкие дистальные фаланги, гипоплазия костей, гипервытянутые суставы, артериальная гипотензия, грыжа, косолапость, ненормальная дерматоглифика.

Особый вариант тератогенности возникает при использовании триметина (триметадиона). Фетальный триметадионовый синдром характеризуется: v-образными бровями, эпикантом, дисфонией, недоразвитием низко расположенных ушных раковин, пороками развития сердца, пищевода, трахеи, верхнего нёба и зубов, гирсутизмом, так же, как при гидантоиновом синдроме, задержкой внутриутробного роста, а в последующие годы нарушением умственного развития и речи, пороками сердца, но без аномалий развития пальцев,

У ребенка, родившегося от матери, принимавшей противоэпилептические средства в период беременности, можно обнаружить: сразу после родов - судороги (синдром лишения); в первые дни жизни - угнетение безусловных рефлексов (сосания, глотания), синдром дыхательных расстройств, кардиомиопатию, мышечную дистрофию; с 3-4 лет жизни нарушения психического развития; с 16-20 лет - сексопсихические расстройства.

Критерии оценки эффективности и безопасности применения противоэпилентических средств

Лабораторные :

Определение терапевтической концентрации препаратов в плазме крови (для фенобарбитала - 15-40 мкг/мл; гексамидина - 5-15 мкг/мл; дифенина - 5-20 мкг/мл; этосуксимида, вальпроата натрия и кальция - 50-100 мкг/мл; карбамазепина - 4-10 мкг/мл; клоназепама - 0,01-0,08 мкг/мл, фелбамата - 30-130 мкг/мл);

Определение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, содержания липидов и холестерина в крови, оценка кислотно основного состояния;

Клинический анализ крови и мочи;

Исследование свертываемости крови и времени кровотечения.

Параклинические :

Электроэнцефалография (увеличение медленно-волновой активности - преимущественно бета-ритма - со снижением фоновых ритмов является свидетельством достижения суточной дозы препарата несколько выше максимально переносимой, требующей ее снижения на одну «ступеньку»). Традиционная электроэнцефалография должна регистрироваться не менее чем на 12 каналах энцефалографа одновременно при расположении электродов по системе «10-20»; параллельно могут использоваться другие каналы для мониторирования ЭКГ, дыхания, миограммы, движений глаз. Анализировать нужно не менее 20 мин качественной записи «фоновой» ЭЭГ;

Функциональные пробы (гипервентиляция или фотостимуляция с параллельной регистрацией ЭЭГ должна осуществляться не менее 5 мин + 1 мин записи после окончания пробы);

Нейроимиджинг (КТ, MPT, SPECT, РЕТ).

Лабораторные и параклинические исследования рекомендуют проводить перед началом лечения и затем не реже 1 раза в 2 месяца.

Клинические: учет динамики состояния больного и нежелательных реакций на препарат.

Показания к применению (общие принципы фармакотерапии эпилепсии)

Современные принципы терапии эпилепсии заключаются в следующем:

Стратегия : приоритет больной (а не припадок или болезнь) и, следовательно, цель улучшение качества жизни (а не влияние на при падок или болезнь).

Другими словами, необходимо обеспечить максимальную индивидуализацию лечения, т. с. «цена лечения», возможные потери для пациента должны быть меньше по сравнению с преимуществом, которое получает больной в результате медикаментозной терапии.

Тактика : монотерапия с применением средств, отвечающих требованиям широты действия или имеющих свою мишень; рациональная поли терапия.

Эффективность влияния противоэпилептических средств на припадки оценивают по следующим критериям: полное прекращение или урежение припадков более чем на 50%; упрощение типа припадка; благоприятное изменение психики.

Важнейший принцип лечения эпилепсии: максимум терапевтической эффективности при минимуме нежелательных проявлений лекарственных средств.

Назначать лекарственные средства после первого эпилептического пароксизма не рекомендуют. Единичный эпилептический приступ, хотя и настораживает относительно возможности развития заболевания, но вовсе не означает наличия у больного эпилепсии. Единичный пароксизм Moжет быть случайным, обусловленным лихорадкой, перегревом, интоксикацией, метаболическими расстройствами и не относится к эпилепсии.

Назначение противоэпилептической терапии после первого приступа возможно только при наличии совокупности следующих признаков: очаговые неврологические симптомы, снижение интеллекта, эпилепсия у родственников, четкие эпилептические паттерны на ЭЭГ.

Лечение начинают с монолекарственной терапии. Преимуществами монотерапии, по сравнению с политерапией, являются:

Высокая клиническая эффективность (полностью прекратить или свести к минимуму припадки удается у 70-80% больных);

Возможность оценить пригодность данного препарата для лечения конкретного больного, подобрать максимально эффективную дозу и режим назначения; врач избегает назначения бесполезных для данного пациента химических соединений;

Меньшая вероятность возникновения побочных реакций в ходе лечения; кроме того, всегда понятно, какой препарат ответствен за появление нежелательных эффектов; облегчается проведение мероприятий по их ликвидации (снижение дозы или отмена данного препарата);

Отсутствие взаимного антагонизма при одновременном применении нескольких противоэпилептических средств.

Для назначения адекватной противоэпилептической терапии необходимо: определить характер припадка у больного; учесть особенности эпилептического синдрома (возраст дебюта, частоту приступов, наличие неврологических симптомов, интеллект), токсичность препарата и возможность появления побочных эффектов.

Выбор противоэпилептического препарата главным образом определяется характером приступов и в значительно меньшей степени - формой эпилепсии.

К препаратам широкого спектра действия относят фенобарбитал (по применяют при абсансах), ламотриджин (не применяют при миоклониях), топирамат, леветирацетам и др.

К противоэпилептическим препаратам, имеющим свою мишень, можно отнести: этосуксимиды, оказывающие антиабсансное действие; вигабатрин, дающий высокий эффект при эпилептических синдромах, возникающих при туберозном склерозе, и т. п.

Если первый выбранный противоэпилептический препарат оказался неэффективным, то его заменяют другим или к нему добавляют второй. Окончательное решение остается за лечащим доктором.

Если первый выбранный противоэпилептический препарат оказался недостаточно действенным, то к нему следует добавить второй препарат, так как полная замена может не только оказаться неэффективной, но и привести к ухудшению состояния больного.

Начинать лечение с политерапии эпилепсии следует при синдроме Леннокса-Гасго, миоклонически-астатической эпилепсии и при так называемых катастрофических эпилепсиях детства.

Важно отметить, что любая, даже адекватно назначенная терапия эпилепсии может оказать отрицательное влияние на припадки: вызвать их учащение, утяжеление или перевести синхронные приступы в асинхронные. В связи с этим, как правило, необходимо медленное титрование противоэпилептических препаратов и слежение за динамикой ЭЭГ у больного, а при возможности и осуществление терапевтического лекарственного мониторинга.

Крайне важно правильно определить суточную дозу противоэпилептического средства для данного больного.

Лечение начинают со стандартной средней возрастной дозы. Ее следует назначать не сразу в полном объеме, а постепенно: первые 3-4 дня - 1-3 дозы, в последующие 3-4 дня добавляют еще 1/3 и лишь затем при отсутствии или недостаточном эффекте переходят на применение всей возрастной дозы.

До достижения стабильного уровня (равновесной концентрации) препарата в плазме крови его суточную дозу лучше назначать в 3-4 приема.

Если нет нежелательных эффектов после достижения постоянного уровня препарата в крови, то следует постепенно повышать дозу до получения первых симптомов интоксикации (седативный эффект, сонливость, атаксия, нистагм, поведенческие нарушения, диплопия, рвота, на ЭЭГ преимущественно бета-ритм), а затем несколько снизить ее, добиваясь исчезновения симптомов интоксикации, но не более того. После этого определяют концентрацию препарата в крови. Определение уровня противоэпилептического средства в плазме крови без использования рекомендуемого выше метода подбора индивидуальной терапевтической дозы (например, после назначения средней возрастной дозы больному) мало информативно и не имеет смысла. Это связано с тем, что даже в случае выявления концентрации, находящейся в пределах терапевтического диапазона, установленного для широкого круга больных, будет неясно, является ли эта концентрация терапевтической для данного больного.

Рекомендуемый метод подбора индивидуальной терапевтической дозы делает необязательной повседневную практику определения уровня противоэпилептических средств в крови больных. Необходимость и этой процедуре возникает в тех случаях, когда неясно, является ли изменение состояния больного (например, заторможенность, рвота и т. п.) проявлением его болезни или интоксикации противоэпилептическими средства ми, а также какое из двух назначаемых лекарств ответственно за возникновение нежелательного эффекта и т. и.

Важные преимущества перед обычными препаратами имеют таблетки с медленным высвобождением активного вещества (производные вальпроевой кислоты депакин-хроно, орфирил-ретард; производные карбамазепина - тегретол ретард, тимонил ретард). При их использовании происходит сглаживание пиковых концентраций препарата в крови, снижается риск нежелательных эффектов и обеспечивается стабильность лечебного действия. Ретардированные лекарственные формы препарата назначают 1 раз в сутки и в той же суточной дозе, что и обычный препарат.

Если максимально переносимая доза препарата достигнута, но приступы не купируются в течение 1 месяца, постепенно вводят препарат второ го, а затем третьего ряда, а предыдущий постепенно отменяют.

Во избежание учащения припадков необходимо следить за тем, чтобы между препаратами, назначаемыми вновь и ранее применявшимися, сохранялись соотношения доз, эквивалентные по силе действия. Для раз пых препаратов эти соотношения различны. Например, эквивалентные соотношения доз некоторых препаратов к дозам фенобарбитала (принятым за 1) составляют для дифенина примерно 1,4:1, для гексамидина - 3:1, для бензонала - 2:1, для хлоракона - 15:1.

Замену противоэпилептических средств необходимо проводить постепенно в течение 1-2 недель и дольше. Особое внимание ввиду наличия выраженного синдрома отмены должно быть обращено на барбитураты и бензодиазепины.

Если при последовательной монотерапии различными противоэпилептическими препаратами в субтоксических дозах приступы не купируются, значит, у больного истинная лекарственная резистентность. Пocледняя чаще возникает при раннем дебюте эпилепсии, серийности эпилептических пароксизмов, сложных парциальных приступах, наличии у больного частых (более четырех в месяц) припадков или нескольких типов пароксизмов, снижении интеллекта, дисгенезии мозга.

Наличие лекарственной резистентности является показанием для па значения политерапии (как правило, не более двух, иногда трех препаратов). При этом следует подчеркнуть, что комбинируют противоэпилептические препараты с разной фармакодинамикой и в соответствии со спектром их действия, причем берут те препараты, которые позволили добиться максимального уменьшения частоты припадков при монотерапии; следует избегать комбинаций препаратов, имеющих выраженный седативный эффект и отрицательно влияющих на познавательные функции; при одновременном назначении нескольких лекарственных средств важно учитывать возможные фармакокинетические взаимодействия между ними.

При неэффективности политерапии или появлении выраженных побочных реакций необходимо возвратиться к монотерапии и назначить препараты из других фармакологических групп, обладающие противоэпилептическими свойствами (например, диакарб, аллонурннол, дигоксин, бемитил, АКТГ, преднизолон, альфа-токоферол и др.). В случае, если болезнь принимает торпидный характер и не поддается медикаментозному лечению, применяют электролизис или удаление определенных участков мозга.

При получении хорошего лечебного эффекта от фармакотерапии необходимо решить вопрос об отмене лекарственных средств. При этом принимают во внимание следующие факторы: особенности эпилептического синдрома, возраст дебюта заболевания, частоту эпилептических пароксизмов, характер изменений ЭЭГ, нервно-психический статус. Основным критерием для отмены противоэпилептической терапии является отсутствие пароксизмов. Нормализация ЭЭГ не имеет решающего значения.

При многих симптоматических эпилепсиях (эпилепсия с миоклоническими абсансами, миоклонически-астатическая эпилепсия, синдром Леннокса-Гасто, симптоматическая парциальная эпилепсия и т. д.) бесприступный период должен составлять не менее 4 лет.

При большинстве идиопатических (доброкачественных) эпилепсий (роландическая, детская абсансная, ювенильная абсансная и др.) отмена противоэпилептической терапии возможна через 2 года с момента прекращения приступов.

Преждевременное прекращение лечения ведет к рецидиву эпилепсии. Ho многих случаях больные вынуждены принимать противоэпилептические средства пожизненно.

Отменять терапию следует постепенно (во избежание развития припадков вплоть до эпилептического статуса), в течение 3-6 месяцев, под контролем ЭЭГ, медленно уменьшая дозу препаратов. Если в течение следующего года, прошедшего без терапии, приступы и изменения на ЭЭГ не возобновляются, то больной считается практически здоровым.

Наконец, следует отметить, что некоторые противоэпилептические препараты (габапентин, ламотриджин, карбамазепин) применяют при невропатических дизестерических болях.

Противосудорожные препараты являются лекарственными средствами борьбы с судорогами, как с основным проявлением эпилепсии. Более правильным считается термин «противоэпилептические» препараты, поскольку они используются для борьбы с эпилептическими приступами, которые далеко не всегда сопровождаются развитием судорог.

Противосудорожные препараты, на сегодняшний день, представлены довольно большой группой средств, однако продолжаются поиски и разработка новых лекарственных препаратов. Это связано с многообразием клинических проявлений . Ведь существует много разновидностей припадков с различными механизмами развития. Поиск инновационных средств обуславливается также резистентностью (устойчивостью) эпилептических припадков к некоторым уже существующим препаратам, наличием у них побочных эффектов, которые осложняют жизнь пациенту и некоторыми другими аспектами. Из этой статьи Вы почерпнете для себя сведения об основных противоэпилептических средствах и особенностях их применения.

Некоторые основы фармакотерапии эпилепсии

Особенностью применения препаратов является их хорошая переносимость. Среди побочных эффектов наиболее часто встречаются:

• головокружение и сонливость;
• сухость во рту, нарушение аппетита и стула;
• нечеткость зрения;
• эректильная дисфункция.

Габапентин не используют у детей до 12 лет, Прегабалин запрещен до 17 лет. Не рекомендованы препараты и беременным женщинам.

Фенитоин и Фенобарбитал

Это «ветераны» среди лечебных препаратов при эпилепсии. На сегодняшний день, они не являются препаратами первой линии, к ним прибегают только в случае резистентности к лечению другими лекарственными средствами.

Фенитоин (Дифенин, Дигидан) может применяться при всех типах припадков, за исключением абсансов. Достоинством препарата является его низкая цена. Эффективная доза – 5 мг/кг/сутки. Препарат нельзя применять при проблемах с печенью и почками, нарушениях сердечного ритма в виде различных блокад, порфирии, сердечной недостаточности. При использовании Фенитоина могут наблюдаться побочные эффекты в виде головокружения, повышения температуры тела, возбуждения, тошноты и рвоты, дрожания, избыточного роста волос, увеличения лимфатических узлов, повышения содержания глюкозы в крови, затруднения дыхания, аллергических сыпей.

Фенобарбитал (Люминал) используется в качестве противосудорожного препарата с 1911 г. Применяется при тех же разновидностях припадков, что и Фенитоин, в дозе 0,2-0,6 г/сутки. Препарат «отошел» на второй план в связи с большим количеством побочных эффектов. Среди них наиболее часто встречающимися являются: развитие бессонницы, появление непроизвольных движений, ухудшение когнитивных функций, сыпи, снижение артериального давления, импотенция, токсическое действие на печень, агрессивность и депрессия. Препарат запрещен при , алкоголизме, наркотической зависимости, тяжелых заболеваниях печени и почек, сахарном диабете, выраженной анемии, обструктивных заболеваниях бронхов, при беременности.

Леветирацетам

Один из новых препаратов для лечения эпилепсии. Оригинальный препарат носит название Кеппра, дженерики – Леветинол, Комвирон, Леветирацетам, Эпитерра. Используется для лечения как парциальных, так и генерализованных припадков. Суточная доза составляет, в среднем, 1000 мг.

Основные побочные эффекты:

• сонливость;
• астения;
• головокружение;
• боли в животе, нарушение аппетита и стула;
• сыпи;
• двоение в глазах;
• усиление кашля (если есть проблемы со стороны дыхательной системы).

Противопоказаний всего два: индивидуальная непереносимость, период беременности и лактации (потому что влияние препарата не изучалось при таких состояниях).

Список существующих препаратов от эпилепсии можно продолжить и далее, поскольку идеального лекарства пока не существует (уж слишком много нюансов в лечении эпилептических припадков). Попытки создания «золотого стандарта» для лечения этого заболевания продолжаются.

Подводя итог выше сказанному, хотелось бы уточнить, что любой препарат из противосудорожных средств не является безвредным. Нужно помнить, что лечение должно проводиться только врачом, ни о каком самостоятельном выборе или смене препарата не может быть и речи!

Содержание

Данная группа лекарств используется для купирования или предупреждения судорог, имеющих разную природу происхождения. Препараты от судорог включают в себя перечень медикаментов, которые, как правило, применяются при проявлении у человека эпилепсии и называются противоэпилептические средства.

Действие противосудорожных препаратов

Во время приступа человек испытывает не только мышечные спазмы, но и болевые ощущения из-за них. Действие противосудорожных препаратов направлено на устранения данных проявлений, купирования приступа, чтобы он не перешел от боли к эпилептическим, конвульсивным явлениям. Нервный импульс активируется вместе с конкретной группой нейронов так же, как это происходит при передаче от нейронов моторного типа из коры головного мозга.

Противосудорожные таблетки должны устранить боль, спазмы мышц без угнетения центральной нервной системы. Подбираются такие медикаменты индивидуально, учитывается степень сложности патологии. В зависимости от этого медикаменты могут применяться определенный период или всю жизнь, если диагностирована генетическая или хроническая форма болезни.

Группы противосудорожных препаратов

Для предотвращения эпилептических припадков, конвульсий медиками были разработаны разные средства, которые имеют отличия по принципу действия. Назначать конкретные антиконвульсанты должен врач на основе природы происхождения судорог. Выделяют следующие группы противосудорожных препаратов:

Противосудорожные препараты при эпилепсии

Некоторые средства отпускаются без рецепта, некоторые только с ним. Любые таблетки от эпилепсии должен назначать только врач, чтобы избежать побочных эффектов и не спровоцировать осложнения. Важно своевременно обратиться в больницу, быстрая диагностика увеличит шансы на ремиссию, длительность приема медикамента. Популярные противосудорожные препараты при эпилепсии представлены в списке ниже:

1. Фенитон . Таблетки относятся к группе гидантоина, используется для небольшого замедления реакции нервных окончаний. Это помогает стабилизировать нейронные мембраны. Назначается, как правило, больным, которые страдают от частых судорог.
2. Фенобарбитал . Входит в список барбитуратов, применяется активно для терапии на первых стадиях, для поддержания ремиссии. Обладает лекарство успокаивающим мягким эффектом, которого во время эпилепсии не всегда хватает, поэтому часто назначают его вместе с другими препаратами.
3. Ламотриджин . Считается одним из самых сильных противоэпилептических средств. Правильно расписанный курс лечения может стабилизировать полностью работу нервной систему без нарушения высвобождения аминокислот.
4. Бензобамил . Это лекарственное средство обладает низкой токсичностью, мягким действием, поэтому его можно назначать ребенку, который страдает от судорог. Противопоказано средство людям с патологиями сердца, почек, печени.
5. Вальпроат натрия. Это антиэпилептический препарат, назначается еще при расстройствах поведения. Обладает рядом серьезных побочных эффектов: появление сыпи, ухудшение ясности сознания, снижение свертываемости крови, ожирение, ухудшение кровообращения.
6. Примидон . Это противоэпилептический препарат используется при тяжелых приступах эпилепсии. Лекарство оказывает мощное затормаживающее действия на поврежденные нейроны, что помогает купировать приступы. Принимать это противосудорожное можно только после консультации с врачом.

Противосудорожные препараты при невралгии

рекомендуется как можно раньше начать лечение, для этого нужно обратиться к специалисту после первых же симптомов заболевания. Терапия основывается на целом комплексе медикаментов, чтобы устранить причины и признаки поражения нерва. Противосудорожные средства занимают ведущую роль в лечении. Они нужны для предотвращения приступов эпилепсии, судорог. Используют следующие противосудорожные препараты при невралгии:

1. Клоназепам . Является производным от бензодиазепина, отличается тем, что обладает анксиолитическим, противосудорожным, успокаивающим действием. Механизм действия активного вещества помогает наладить сон, расслабить мышцы. Использовать без предписания врача даже по инструкции не рекомендуется.
2. Карбамазепин . По классификации медикамент относится к иминостильбенам. Оказывает выраженное противосудорожное, умеренное антидепрессивное воздействие, нормализует эмоциональный фон. Помогает ощутимо снизить болевые ощущения при невралгии. Противоэпилептический препарат действует быстро, но курс всегда будет длинным, потому что из-за преждевременного отказа от медикамента боли могут вернуться.
3. Фенобарбитал . Относится к группе барбитуратов, которые выступают при лечении невралгии в роли успокаивающего, снотворного препарата. Это противосудорожное назначается не больших дозах, принимать его следует строго по предписанию врача, потому что побочные эффекты антиконвульсантов противопоказаны при ряде других заболеваний.

Противосудорожные препараты для детей

Выбор в данном случае падает на медикаменты, которые должны значительно снизить возбудимость ЦНС. Многие лекарства такого типа могут быть опасны для малыша, потому что угнетают дыхание. Противосудорожные препараты для детей делятся на две группы по степени опасности для ребенка:

• Средства, мало воздействующие на дыхание: лидокаин, бензодиазепины, оксибутираты, фентанилом, дроперидол.
• Более опасные вещества, оказывающие угнетающее действие: барбитураты, хлоралгидрат, сульфат магния.

При подборе лекарства для малышей очень важны особенности фармакологии препарата, взрослые менее восприимчивы к побочным эффектам, чем ребенок. В список основных средств, которые используют при терапии детей, входят следующее лекарства:

1. Дроперидол, Фентанил – оказывают эффективное воздействие на гиппокамп, из которого поступает сигнал судорог, но в составе отсутствует морфин, что у младенцев до 1 года может вызвать проблемы с дыханием. Устранить эту проблему можно при помощи налорфина.
2. Бензодиазепины – используется, как правило, сибазон, который может иметь название диазепам или седуксен. Внутривенное введение препарата останавливают судороги в течении 5 минут, угнетение дыхания может наблюдаться при больших дозах медикамента. Исправить ситуацию можно введением физостигмина внутримышечно.
3. Лидокаин . Средство способно практически сразу же подавить судороги любого типа у малышей, если сделать внутривенную инъекцию. В терапии, как правило, сначала вводят насыщающую дозу, затем используют капельницы.
4. Фенобарбитал . Применяется для профилактики и лечения. Назначается, как правило, при слабых приступах, потому что результат от применения развивается 4-6 часа. Основной плюс медикамента- действие у детей может длиться до 2 суток. Хорошие результаты наблюдаются при одновременном приеме с сибазоном.
5. Гексенал . Сильный препарат, но оказывает угнетающее действие на дыхание, что сильно ограничивает его применение у детей.

Противосудорожные препараты нового поколения

При выборе медикамента врач должен обязательно учитывать происхождение патологии. Противосудорожные препараты нового поколения направлены на решение большего спектра причин, вызывать минимальное количество побочных эффектов. Разработки ведутся постоянно, поэтому со временем появляются все более современные средства, которые нельзя купить в интернет-магазине или заказать домой. Из современных вариантов выделяют такие эффективные противоэпилептические препараты нового поколения:

1. Дифенин – показан при серьезных припадках, невралгии тройничного нерва.
2. Заронтин (он же Суксилеп) . Средство, которое доказало высокую эффективность, проводить лечение нужно обязательно непрерывно.
3. Кеппра содержит вещество Леветирацетам, механизм его воздействия на организм до конца не изучен. Специалисты предполагают, что медикамент воздействует на рецепторы глицина и гамма-аминомасляной кислоты. Подтвержден положительный эффект при лечении Кеппрой генерализованных приступах эпилепсии и парциальных припадков.
4. Осполот – противосудорожное средство нового поколения, действие активного вещества до конца не изучено. Оправдано применение медикамента при парциальных эпи-припадках. Врач назначает суточную дозу, которая должна быть разделена на 2-3 приема.
5. Петнидан – активное действующее вещество называется этосуксимид, высоко эффективно при лечении абсансов. Обязательно необходимо согласовывать прием с лечащим врачом.

Побочные эффекты противосудорожных препаратов

Большая часть противосудорожных средств отпускается по рецепту, недоступна в свободной продаже. Это связано с большим количеством и высоким риском проявления побочных эффектов при передозировке медикаментами. Правильно подобрать препарат может врач, основываясь на результатах анализов, самостоятельно покупать лекарства не рекомендуется. Самыми распространенными побочными эффектами противосудорожных препаратов при нарушении правил приема становятся:

• неуверенность при ходьбе;
• головокружение;
• рвота, сонливость, тошнота;
• двоение в глазах;
• угнетение дыхания;
• аллергические реакции (сыпь, ухудшение кроветворения, печеночная недостаточность).

Цена на противосудорожные препараты

Большинство медикаментов можно найти в каталоге на сайтах аптек, но для некоторых групп средств вам понадобится рецепт врача. Стоимость на лекарства может отличаться в зависимости от производителя, места продажи. Ориентировочная цена на противосудорожные препараты по московскому региону следующая.

Современный арсенал лекарственных средств достаточно большой, но недостаточный для лечения всех форм эпилепсии. Бромиды (калия бромид) были первыми противосудорожными препаратами, введенными в фармакотерапии эпилепсии еще в 1857 году Чарльзом Лококом. В 1938 г.. Был синтезирован структурно близок к барбитуратов фенитоин (дифенин), производная гидантоина. В дальнейшем были получены многочисленные противоэпилептические средства, но фенитоин остается средством выбора при эпилепсии с большими судорожными припадками. История возникновения вальпроатов как противосудорожных берет свое начало в 1962 году., Когда в этих соединений Р. Eymard случайно обнаружил противосудорожные свойства. Вместе с тем как химическое соединение вальпроевая кислота была синтезирована на 80 лет раньше - в 1882 вытопит. Это соединение на протяжении многих лет использовали в лабораторной биохимической и фармакологической исследовательской работе как липофильный агент для растворения водонерастворимых соединений. К удивлению исследователей, противосудорожные свойства имела и сама вальпроевая кислота (W. Gosher). В настоящее время вальпроаты остаются одной из групп противосудорожных препаратов, пользующихся большим спросом (мишенью для вальпроатов является первично-генерализованные припадки - судорожные абсансы и идиопатическая форма эпилепсии) и используются как базовые препараты для монотерапии у больных эпилепсией. В последние годы получены и нашли свое применение новые, достаточно безопасные препараты, такие как ламотриджин, топирамат, которые використовуются рядом с препаратами, синтезированными ранее, очень часто как средства комбинированной терапии.

Противоэпилептические средства - это лекарственные препараты различного происхождения, используемые для предотвращения или уменьшения (по интенсивности и частоте) судом, соответствующих им эквивалентов (потеря или нарушение сознания, поведенческие и вегетативные нарушения и др.), Которые наблюдаются при периодически возникающих приступах различных форм эпилепсии.

Эпилепсия является следствием возникновения в коре большого мозга или подкорковых мозговых центрах (черное вещество, миндалины и др.) Очаги возбуждения, которое передается на нервные и мышечные системы, что приводит к развитию эпилептических судорожных припадков или эпилептического состояния. Причину эпилепсии не ясно, поэтому основные лекарственные средства направлены на устранение судорожного припадка или его профилактику.

Главной клиническим признаком эпилепсии является внезапное нападение клонических или тетанических судом с потерей сознания. Клоническим судороги свойственно периодическое сокращение и расслабление мышц, а тоническим или тетанических - одновременное сокращение мышц-сгибателей и разгибателей, что сопровождается напряженной позой с запрокинутой головой, выделением кровянистой слюны вследствие прикусывания языка Такие судороги классифицируют как крупные нападения (grand mal). Во время малых припадков (petit mal) сознание теряется на очень короткое время, иногда этого не успевает заметить даже сама больной человек. Очень частые приступы иногда переходят в эпилептический состояние. Как правило, эта патология подтверждается характерными эпилептическими волнами-пиками (разрядами) на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), что позволяет точно определить локализацию очага возбуждения. Во время судорожного припадка лекарственных средств больному вводят, а после его окончания подбирают индивидуальную противорецидивную фармакотерапии.

Классификация противоэпилептических средств

По химической структуре:

I. барбитураты и их производные: фенобарбитал (бафетал) бензобарбитал (бензонал).

II. Производные гидантоина фенитоин (дифенин).

III. Производные карбоксамида: карбамазепин (тегретол, финлепсин).

IV. Производные бензодиазепина: феназепам; клоназепам; диазепам (сибазон, релиум) нитразепам (радедорм) мидазолам (фульсед).

V. Производные жирных кислот:

5.1) кислоты вальпроевой (Энкорат, Энкорат-хроно, конвулекс)

5.2) натрия вальпроата (депакин, депакин-Энтерик)

5.3) комбинированные (кислоты вальпроевой и натрия вальпроат) депакин-хроно.

VI. Различные противосудорожные и антиспастические препараты: ламотриджин (ламиктал) топирамат (топамакс) габапептин (Нейралгин).

По механизму действия

1. Средства, подавляющие натриевые каналы: фенитоин; карбамазепин; кислота вальпроевая; натрия вальпроат; топирамат; ламотриджин.

2. Средства, подавляющие кальциевые каналы (Т и L типа): триметин; натрия вальпроат; габапентин.

3. Средства, активирующие ГАМК-эргическую систему:

3.1) постсинаптической действия бензодиазепины; барбитураты; габапентин;

3.2) пресинаптической действия натрия вальпроат; тиагабин;

4. Средства, подавляющие глутаматергической систему.

4.1) постсинаптической действия барбитураты; топирамат;

4.2) пресинаптической действия ламотриджин.

По клиническим показаниям противоэпилептические средства можно разделить на следующие группы:

1. Средства, используемые при парциальных судорог (психомоторные припадки): карбамазепин; натрия вальпроат; ламотриджин; габапентин; фенобарбитал; клоназепам; дифенин.

2. Средства, используемые при генерализованных судорог:

2.1) большие судорожные припадки (grand mat): натрия вальпроат; карбамазепин; фенобарбитал; дифенин; ламотриджин;

2.2) малые приступы эпилепсии - абсансной (petit mat): натрия вальпроат; ламотриджин; клоназепам.

3. Средства, используемые при эпилептического статуса: диазепам; лоразепам; клоназепам; средства для наркоза (натрия оксибутират, тиопентал натрия).

Виды действия противоэпилептических средств на организм (фармакологические эффекты):

Противосудорожное;

Седативный (фенобарбитал, магния сульфат)

Снотворное (фенобарбитал, бензобарбитал, диазепам) (рис. 3.12);

Транквилизирующий (производные вальпроевой кислоты, диазепам) (рис. 3.13);

Миорелаксирующий (фенитоин, клоназепам, диазепам) (рис. 3.14);

Церебропротективний;

Анальгетический (рис. 3.15).

Алгоритм механизма действия противоэпилептических средств может быть сведен к двум основным моментам:

1) угнетение патологической гиперактивности нервных клеток в эпилептогенному костре;

2) торможение распространения гиперактивности с эпилептогенного очага на другие нейроны, предотвращает генерализации возбуждения и возникновению приступов.

В обобщенной форме принято выделять 3 основные механизмы противоэпилептической действия препаратов, в частности:

1) облегчение ГАМК и глицинзалежнои (ингибирующей) передачи;

2) подавление возбуждающей (глутамат- и аспартатергичнои) передачи;

3) изменение ионных токов (прежде всего блокада натриевых каналов).

Показания: эпилепсия: большие, фокальные, смешанные (включающие большие и фокальные) эпилептические припадки. Кроме того, болевой синдром преимущественно нейрогенного генеза, в т.ч. эссенциальная невралгия тройничного нерва, невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе, эссенциальная глоссофарингеальная невралгия. Диабетическая невропатия с болевым синдромом. Профилактика приступов при синдроме алкогольной абстиненции. Аффективные и шизоаффективными психозы (как средство профилактики). Несахарный диабет центрального генеза, полиурия и полидипсия нейрогормональной природы.

Эпилептический статус, сомнамбулизм, различные формы мышечного гипертонуса, нарушения сна, психомоторное возбуждение. Судорожный синдром при правке, эклампсии, отравлении судорожными ядами.

Рис. 3.12. Механизм снотворного действия

Рис 3.13. Механизм транквилизирующие действия

Рис. 3.14. Механизм миорелаксирующий действия

Рис. 3.15. Механизм обезболивающего действия

Для неотложной терапии острых приступов судорог; при правке. Как седативное средство для уменьшения волнения, напряжения, страха. Гипербилирубинемия. Расстройства поведения, связанные с эпилепсией. Фебрильные судороги у детей, детский тик. Синдром Веста.

Побочные эффекты противоэпилептических средств определяются их групповой принадлежности по механизму действия. Так, препараты, увеличивающие ГАМК-эргическую торможения чаще других вызывают у больных нарушения поведенческих реакций. Кожные реакции в виде сыпи характерны в большей степени для препаратов, влияющих на натриевые каналы мембран клеток. Кроме того, побочные реакции могут определяться фармакологической изменчивостью организма - идиосинкразией. К идиосинкратический побочных эффектов относят печеночную недостаточность, которая может развиться при использовании фенитоина, карбамазепина, солей вальпроевой кислоты панкреатит может возникнуть при приеме вальпроата; агранулоцитоз - в результате лечения фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином, вальпроатом; апластическая анемия иногда затрудняет лечение фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином; синдром Стивенса - Джонсона может возникнуть при лечении фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином, ламотриджином; аллергический дерматит и сывороточная болезнь встречаются при использовании любого из противоэпилептических препаратов; волчаночноподобный синдром чаще встречается при использовании фенитоина, карбамазепина. Эти реакции не зависят от дозы и могут возникать на любом этапе терапии.

Дозозависимы побочные эффекты противосудорожных можно разделить на 3 большие группы:

1) со стороны центральной нервной системы (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, бензодиазепины, топирамат)

2) гематологические (вальпроаты, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал)

3) ведущих к нарушению репродуктивного здоровья (вальпроаты).

Дозозависимы побочные эффекты со стороны центральной нервной системы имеют важное клиническое значение. Фенитоин и карбамазепин могут вызвать нарушение функции ствола и мозжечка, с атаксией, дизартрией, нистагмом, иногда диплопией. Тремор может быть дозозависимым стигматизирующего следствием использования вальпроатов. Парадоксальное психомоторное возбуждение возможно у детей, принимающих бензодиазепины и барбитураты. Концентрация бензодиазепина в сыворотке, превышающей 20 мкг / мл, может привести к выраженной дисфункции ствола мозга и ступора. Уже после начала выхода больного из ступора возможна вторая волна этого осложнения, обусловлена образованием большого количества токсичных 10,11-эпоксидных метаболитов. Когнитивные побочные эффекты могут наблюдаться при терапии топираматом, главным образом в период титрования, при быстром повышении дозы препарата.

Осложнения со стороны органов кроветворения при использовании противосудорожных средств клинически могут проявляться лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, а также сложными - апластическая анемия, агранулоцитоз и мегалобластной анемией. Может наблюдаться мегалобластная анемия при длительном использовании фенитоина. Лечение фенитоином, карбамазепином может осложняться агранулоцитозом. Тромбоцитопения характерна для фенитоина, карбамазепина и особенно вальпроевой кислоты, которая имеет угнетающее действие на агрегацию тромбоцитов и истощает запасы фибриногена, что может приводить к повышению кровоточивости. Вальпроаты вызывают гиперандрогенизма у девушек, опасно во время полового созревания.

Некоторые побочные реакции на противосудорожные зисобы связанные с их индуктирующим влиянием на ферменты печени. Этот эффект наиболее выражен в фенобарбитала, карбамазепина и фенитоина. Индукторы ферментов могут усиливать выведение препаратов, которые назначают одновременно с ними, особенно противосудорожных средств (таких как ламотриджин), кортикостероидов, антикоагулянтов и некоторых антибиотиков. Серьезные проблемы могут возникнуть в случае усиления метаболизма эндогенных веществ, например, колекальциферола (витамин D3), что ведет к развитию рахита у детей; нарушения метаболизма стероидных и тиреоидных гормонов; повышение уровня α1-кислотного гликопротеина, глобулина, связывающего половые гормоны, γ-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы, способности вызвать обострение порфирии.

Противопоказания к назначению противоэпилептических средств: нарушение функции печени и поджелудочной железы, геморрагический диатез, острый и хронический гепатит AV-блокада, миелодепрессия, перемежающаяся порфирия в анамнезе, одновременный прием ингибиторов МАО и препаратов лития; миастения; острые отравления препаратами, которые оказывают угнетающее влияние на ЦНС, и алкоголем; лекарственная зависимость, наркотическая зависимость; хронический алкоголизм; острая легочная недостаточность, угнетение дыхания. Синдром Адамса - Стокса, сердечная недостаточность, кахексия; заболевания системы кроветворения; беременность, лактация.

Натрия вальпроат - натриевая соль вальпроевой (дипропилоцтовои) кислоты.

Фармакокинетика. После приема перед едой быстро и почти полностью (70 100%) абсорбируется в желудке и тонкой кишке. В случае предварительного растворения биодоступность повышается на 10-15%. Но не следует растворять таблетку в минеральной воде, так как может образоваться кислота вальпроевая, и раствор помутнеет, хотя активность его при этом не уменьшается. Через 1-3 ч достигается максимальная концентрация в плазме крови, где натрия вальпроат на 90% связывается с белками, а 10% его находится в ионизированной форме. Накапливается преимущественно в структурах ЦНС, где есть большое количество ГАМК-трансаминазы (мозжечок и др.). К другим жидкостей и тканей организма проникает плохо: в СМЖ - 12%; слюну - 0,4-4,5 %; молоко кормящей - 5-10%.

Основная часть натрия вальпроата метаболизируется в печени до неактивных производных, которые выводятся через почки и кишки. Т1 / 2 около 10 ч. Только около 3% покидает организм в виде кислоты пропионовой, которая может привести к ложноположительные результаты на кетонурии, а также на глюкозу мочи.

Фармакодинамика. Механизм достаточно сложный, до конца не изучен, полностью не объясняет всего многообразия клинических эффектов, так как этот препарат имеет широкий спектр действия и показан практически при всех видах приступов. Основным в механизме действия вальпроатов является способность повышать содержание ГАМК (рис. 3.16) в ЦНС, что обусловлено:

а) тормозным влиянием на распад ГАМК, за счет подавления ГАМК трансаминаз;

б) усиление выделения ГАМК в синаптическую щель;

в) косвенного воздействия на синтез и распад ГАМК.

Гамма-аминомасляная трансаминаз (ГАМК-Т) обеспечивает преобразование ГАМК на янтарный (сукцинатний, янтарный) полуальдегид в цикле ГАМК, тесно связан с циклом Кребса. Вследствие угнетения этого фермента накапливается большое количество тормозного медиатора ГАМК, что приводит к снижению активности чрезмерно возбужденных нервных клеток в эпилептическом очаге. Натрия вальпроат не снижает, а также повышает бдительность человека, в то время как барбитураты ее значительно подавляют. У больных, склонных к депрессивным реакциям, натрия вальпроат повышает настроение, улучшает психическое состояние, уменьшает страхи, не вызывая гипногенных эффекта.

Кроме этого, вальпроат проявляет умеренно выраженную н-холинолитическое действие, о чем свидетельствует предупреждение вальпроатом тонических судорог, вызываемых никотином.

Показания: эпилепсия, особенно у детей.

Рис. 3.16. Нейромедиаторные профили действия натрия вальпроата.

Примечание : «+» - активация; "-" - Ингибирование, Сэр - серотонин, N-xp - н-холинорецептор, ДА - дофамин, НА - норадреншн, ГАМК - γ-шомасляна кислота, ГАМК-Т ГАМК-трансаминщ ПДК - глутаматдекарбоксилазы, БД-участок - бензодиазепинов участок, Глу - глутамат

Противопоказания: беременность, кормление грудью, заболевания печени, поджелудочной железы, геморрагический диатез, повышенная чувствительность к препарату, употребление алкоголя; не следует принимать препарат водителям и другим лицам, работа которых требует повышенного внимания.

Побочное действие: уменьшение аппетита, тошнота, боль в животе, рвота, диарея, иногда нарушение функции печени, поджелудочной железы (чаще через 2-12 недель после начала приема препарата не требует прекращения лечения, но требует внимательного наблюдения за состоянием пациента); выпадение волос (0,5%); увеличение массы тела; острая гепатоенцефалопатия (исключительно дети до 2 лет в условиях политерапии) геморрагически-некротический панкреатит (крайне редко).

Взаимодействие. Натрия вальпроат в сочетании с дифениноми фенобарбиталом вытесняет из связи с белками оба препарата и значительно повышает содержание их свободных фракций в крови. В некоторых случаях препарат на фоне другого противоэпилептического средства может приводить к возбуждению организма.

Дифенин (фенитоин) по химической структуре является производным соединением гидантоина (смесь 5,5-дифенилгидантоина и натрия гидрокарбоната). Основным механизмом действия дифенина является подавление не одного эпилептического очага в коре большого мозга или в подкорковых структурах, а уменьшение иррадиации эпилептических разрядов на другие мозговые центры и через эфферентные нервы - на мышечную систему. Наряду с этим препарат уменьшает возбудимость нервных клеток и повышает порог для вторичных следовых разрядов, которые обусловливают поддержания эпилептической активности в очаге. Вероятно, такой эффект обусловлен угнетением НАДН-дегидрогеназную активности в митохондриях нервных клеток, значительным уменьшением потребления кислорода в них, а следовательно, недостаточным энергетическим обеспечением эпилептических разрядов. Не меньшее значение имеет пониженное проникновение кальция в нервные клетки и ионизация его в клетках, продуцирующих медиаторы и гормоны, способные провоцировать развитие эпилептических разрядов.

Дифенин эффективно подавляет распространение эпилептических импульсов, не изменяя при этом нормальной функции нервных клеток. Препарат значительно ослабляет, а в случае длительного приема может полностью предотвращать развитие крупных приступов судорог у больных с фокальной или очаговой, эпилепсией.

Показания: эпилепсия различных форм (генерализованные тонико-клонические, простые и комплексные парциальные психомоторные припадки); профилактика судом после травм и нейрохирургических операций на мозге.

Противопоказания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелые нарушения функции печени, почек, декомпенсация сердечной деятельности, заболевания кроветворной системы.

Побочное действие триада симптомов (нистагм, диплопия, атаксия), гиперплазия десен.

Карбамазепин , в отличие от дифенина, который подавляет распространение эпилептических разрядов в мозгу, действует преимущественно на нервные клетки спинного и продолговатого мозга. Его противосудорожное активность меньше дифенина почти в 3 раза. Карбамазепин нормализует обмен веществ, активизирует холин- и адренергичну медиаторные системы, обладает высокой антидепрессивным действием. Он значительно подавляет активность Na +, К + -АТФазы, снижает повышенный уровень цАМФ, что рассматривается как основной механизм его противоэпилептического эффекта. После его приема у больных возрастает мотивация к лечению, повышается настроение, интерес к окружающему, уменьшается депрессия, страх, ипохондрия.

Показания: все формы эпилепсии, особенно "височная" форма с аурой, миоклонические и тонико-клонические судороги мышц лица.

Противопоказания: беременность, бронхиальная астма, заболевания крови, нарушения функций печени, почек.

Побочное действие. Конечно побочные реакции появляются на первой неделе после начала лечения, чаще у пожилых людей в виде тошноты, анорексии, рвота, головокружение, атаксии, аллергических реакций. Иногда происходит также усиление судорог, особенно у детей. Редко - желтуха, изменения картины крови (тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и т.д.), периферический неврит.

Взаимодействие. При сочетании карбамазепина с дифенином может повышаться уровень последнего в плазме крови вследствие задержки его метаболизма. Дифенин и фенобарбитал снижают уровень карбамазепина в плазме крови за счет ускорения его биотрансформации.

В последнее время появилась группа препаратов нового поколения, в частности, ламотриджин, тиагабин и др. Они имеют разный механизм действия, но конечный эффект заключается в снижении уровня возбуждающих (глутаминовая кислота) или накопления тормозных медиаторов (ГАМК, глицин) в ЦНС. Тиагабин (габитрил) является, в отличие от необратимого блокатора ГАМК, его функциональным блокиратором.

Ламотриджин блокирует длительный высокочастотный разряд нейронов таким же способом, как депакин и карбамазепин. Предполагается, что этот эффект опосредуется подавляющего действием на потенциалзависимые натриевые каналы нейронов и удлинением рефрактерного периода клетки. Ламотриджин ингибирует высвобождение возбуждающей глутаминовой кислоты, указывает на возможный нейропротекторный эффект этого препарата. Ламотриджин хорошо всасывается при приеме внутрь (как при приеме с пищей, так и без нее). Биодоступность близка к 100 %. Концентрация в сыворотке достигается через 2-3 ч после приема препарата. Ламотриджин метаболизуеть- ся в печени, главным образом путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Его основной метаболит - 2-N-конъюгат глюкуроновой кислоты - выводится с мочой.

Показания: резистентные к другим препаратам формы эпилептических припадков, в первую очередь парциальные, первично и вторинногенерализовани, абсансы, атонические, синдром Леннокса - Гасто.

Побочное действие аллергические реакции в виде кожных высыпаний, ангионевротического отека, диплопия, ухудшение зрения, головокружение, сонливость, головная боль, при сочетании с вальпроатами - сквамозный дерматит.

Взаимодействие дифенин, фенобарбитал и карбамазепин снижают концентрацию ламотриджина. Вальпроат увеличивает (до 2 и более раз) концентрацию ламотриджина, учитывая потенцируя эффект взаимодействия ламотриджина и вальпроата, рекомедована д ля предотвращения развития побочных эффектов назначать дозу ламотриджина не выше 250 мг / сут.

Топирамат хорошо всасывается после приема внутрь (как с пищей, так и без нее). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема. Примерно 15% препарата связывается с белками плазмы. Только незначительное количество топирамата метаболизируется в печени, тогда как примерно 80 % препарата выводится в неизменном виде с мочой.

Фармакодинамика Топирамат блокирует зависящие от напряжения натриевые каналы мембраны, потенцирует активность ГАМК в небензодиазепинових местах рецепторов ГАМК. Блокирует соответствующие типы глутаматных рецепторов постсинаптической мембраны.

Показания: эпилепсия (большие тонико-клонические припадки, астатические (падения) при синдроме Леннокса - Гасто как дополнительный препарат в резистентных к другим препаратам случаях).

Побочное действие атаксия, снижение концентрации, спутанность сознания, головокружение, утомляемость, сонливость, парестезии, нарушения мышления.