), производные хинолона и фторхинолона (см. Хинолоны/фторхинолоны), различные 2-дериваты- 5-нитрофурана, имидазола и др. (см. Другие синтетические антибактериальные средства). Последние характеризуются высокой антибактериальной активностью, механизм которой пока еще изучен неполно. Частично эффект обусловлен блокадой полимеризации, а следовательно, подавлением синтеза ДНК в чувствительных бактериальных клетках. Применяют эти препараты, главным образом, при инфекционных заболеваниях мочевых путей, ЖКТ и др.
К синтетическим антибактериальным соединениям относятся дериваты имидазола, обладающие антибактериальной противопротозойной и противогрибковой активностью (клотримазол, кетоконазол, миконазол и др.). Основным антипротозойным препаратом этой группы является метронидазол, широко применяемый для лечения трихомониаза, а также амебиаза и других протозойных заболеваний; к этой же группе относятся тинидазол, аминитрозол (нитротиазольное производное) и некоторые другие вещества. Метронидазол обладает также высокой активностью в отношении анаэробных бактерий. В последнее время обнаружена активность метронидазола в отношении Helicobacter pylori - инфекционного возбудителя, играющего определенную роль в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В сочетании со специфическими противоязвенными препаратами (ранитидин, омепразол и др.) метронидазол стали применять для лечения этого заболевания.
Большинство специфических противотуберкулезных препаратов, исключая антибиотики (аминогликозиды, ансамицины) включены в эту группу. Возбудитель туберкулеза относится к микобактериям (кислотоустойчивы), был открыт Р.Кохом, почему его часто называют «палочкой Коха». Специфические химиотерапевтические (с избирательной цитотоксичностью) противотуберкулезные препараты делят на 2 группы: а) препараты I ряда (основные антибактериальные); б) препараты II ряда (резервные). К препаратам I ряда относят гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) и его производные (гидразоны), антибиотики (стрептомицин, рифампицин), ПАСК и ее производные. К препаратам II ряда относят этионамид, протионамид, этамбутол, циклосерин, пиразинамид, тиоацетазон, аминогликозиды - канамицин и флоримицин.
Большинство противотуберкулезных препаратов подавляют размножение (бактериостаз) и уменьшают вирулентность микобактерий. Изониазид в больших концентрациях действует бактерицидно. Для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных рецидивов противотуберкулезные препараты применяются длительно. Выбор препаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза и его течения, предыдущего лечения, чувствительности микобактерий туберкулеза к препарату, его переносимости и др.
В этой группе объединены сульфаниламиды, производные хинолона и фторхинолона, различные 2-дериваты- 5-нитрофурана, имидазола и др. Последние характеризуются высокой антибактериальной активностью, механизм которой пока еще изучен неполно. Частично эффект обусловлен блокадой полимеризации, а следовательно, подавлением синтеза ДНК в чувствительных бактериальных клетках. Применяют эти препараты, главным образом, при инфекционных заболеваниях мочевых путей, ЖКТ и др.
К синтетическим антибактериальным соединениям относятся дериваты имидазола, обладающие антибактериальной противопротозойной и противогрибковой активностью (клотримазол, кетоконазол, миконазол и др.). Основным антипротозойным препаратом этой группы является метронидазол, широко применяемый для лечения трихомониаза, а также амебиаза и других протозойных заболеваний; к этой же группе относятся тинидазол, аминитрозол (нитротиазольное производное) и некоторые другие вещества. Метронидазол обладает также высокой активностью в отношении анаэробных бактерий. В последнее время обнаружена активность метронидазола в отношении Helicobacter pylori - инфекционного возбудителя, играющего определенную роль в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В сочетании со специфическими противоязвенными препаратами (ранитидин, омепразол и др.) метронидазол стали применять для лечения этого заболевания.
Большинство специфических противотуберкулезных препаратов, исключая антибиотики (аминогликозиды, ансамицины) включены в эту группу. Возбудитель туберкулеза относится к микобактериям (кислотоустойчивы), был открыт Р.Кохом, почему его часто называют «палочкой Коха». Специфические химиотерапевтические (с избирательной цитотоксичностью) противотуберкулезные препараты делят на 2 группы: а) препараты I ряда (основные антибактериальные); б) препараты II ряда (резервные). К препаратам I ряда относят гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) и его производные (гидразоны), антибиотики (стрептомицин, рифампицин), ПАСК и ее производные. К препаратам II ряда относят этионамид, протионамид, этамбутол, циклосерин, пиразинамид, тиоацетазон, аминогликозиды - канамицин и флоримицин.
Большинство противотуберкулезных препаратов подавляют размножение (бактериостаз) и уменьшают вирулентность микобактерий. Изониазид в больших концентрациях действует бактерицидно. Для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных рецидивов противотуберкулезные препараты применяются длительно. Выбор препаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза и его течения, предыдущего лечения, чувствительности микобактерий туберкулеза к препарату, его переносимости и др.
Антибактериальной активностью обладают многие синтетические вещества из разных классов химических соединений. Наибольшую практическую ценность среди них представляют:
- Сульфаниламиды.
- Производные хинолона.
- Производные нитрофурана.
- Производные 8-оксихинолина.
- Производные хиноксалина.
- Оксазолидиноны.
К сульфаниламидным препаратам относится группа соединений с общей структурной формулой:
Общая структура сульфаниламидов Парааминобензойная кислота
Сульфаниламиды можно рассматривать как производные амида сульфанило- вой кислоты.
Химиотерапевтическая активность сульфаниламидных препаратов впервые была обнаружена в 1935 г. немецким врачом и исследователем Г. Домагком, который опубликовал данные об успешном применении в клинике пронтозила (крас
ного стрептоцида), синтезированного в качестве красителя. Вскоре было установлено, что «действующим началом» красного стрептоцида является образующийся при метаболизме сульфаниламид (стрептоцид).
Впоследствии на основе молекулы сульфаниламида было синтезировано большое количество его производных, из которых часть получила широкое применение в медицине. Синтез различных модификаций сульфаниламидов осуществлялся в направлении создания более эффективных, продолжительно действующих и менее токсичных препаратов.
За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике снизилось, поскольку по активности они значительно уступают современным антибиотикам и обладают сравнительно высокой токсичностью. Кроме того, в связи с многолетним, часто бесконтрольным и неоправданным применением сульфаниламидов большинство микроорганизмов выработало к ним резистентность.
На микроорганизмы сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Механизм бактериостатического действия сульфаниламидов заключается в том, что эти вещества, имея структурное сходство с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), конкурируют с ней в процессе синтеза фолиевой кислоты, являющейся фактором роста микроорганизмов.
Сульфаниламиды конкурентно ингибируют дигидроптероатсинтетазу, а также препятствуют включению парааминобензойной кислоты в дигидрофолие- вую. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофол иевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований (рис. 37.1). В результате этого подавляется синтез нуклеиновых кислот, что приводит к торможению роста и размножения микроорганизмов.
Сульфаниламиды не нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты в клетках макроорганизма, поскольку последние не синтезируют, а утилизируют готовую дигидрофолиевую кислоту.
В средах, где имеется много ПАБК (гной, тканевой распад), сульфаниламиды малоэффективны. По этой же причине они слабо действуют в присутствии прокаина (новокаина) и бензокаина (анестезина), гидролизующихся с образованием ПАБК.
Длительное применение сульфаниламидов приводит к возникновению устойчивости со стороны микроорганизмов.
Изначально сульфаниламиды были активны в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, однако в настоящее время
Парааминобензойная кислота ^ Дигидроптероатсинтетаза - *-» | lt; Сульфаниламиды Д и гидрофолиевая кислота Дигидрофолатредуктаза + > | lt; -- Триметоприм Тетрагидрофолиевая кислота
Синтез пуринов и тимидина
Синтез ДНК и РНК
Рост и размножение микроорганизмов Рис. 37.1. Механизм действия сульфаниламидов и триметоприма.
многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков приобрели устойчивость. Сульфаниламиды сохранили свою активность в отношении нокардий, токсоплазм, хламидий, малярийных плазмодиев и актиномицетов.
Основными показаниями для назначения сульфаниламидов являются: нокар- диоз, токсоплазмоз, тропическая малярия, устойчивая к хлорохину. В ряде случаев сульфаниламиды применяют при кокковых инфекциях, бациллярной дизентерии, инфекциях, вызываемых кишечной палочкой.
Сульфаниламиды практически не отличаются друг от друга по спектру активности. Основное различие между сульфаниламидами заключается в их фармакокинетических свойствах.
- Сульфаниламиды для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта)
- Короткого действия (t1/2lt;10 ч)
- Средней продолжительности действия (t1/210-24 ч)
- Длительного действия (tJ/2 24-48 ч)
- Сверхдлительного действия (t]/2gt;48 ч)
- Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта)
- Сульфаниламиды для местного применения
- Комбинированные препараты сульфаниламидов и салициловой кислоты
- Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом
Препараты для резорбтивного действия хорошо всасываются из желудочно- кишечного тракта. Наибольшую концентрацию в крови создают препараты короткой и средней продолжительности действия. С белками плазмы крови в большей степени связываются препараты длительного и сверхдлительного действия. Распределяются по всем тканям, проходят через ГЭБ, плаценту, накапливаются в серозных полостях тела. Основной путь превращения сульфаниламидов в организме - ацетилирование, происходящее в печени. Степень ацетилирования для разных препаратов неодинакова. Ацетилированные метаболиты фармакологически неактивны. Растворимость ацетилированных метаболитов значительно хуже, чем исходных сульфаниламидов, особенно при кислых значениях pH мочи, что может приводить к образованию в моче кристаллов (кристаллурии). Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты преимущественно почками.
Сульфаниламид - один из первых антимикробных препаратов сульфаниламидной структуры. В настоящее время препарат практически не используется ввиду низкой эффективности и высокой токсичности.
Сульфатиазол, сульфаэтидол, сульфадимидин и сульфакарбамид применяют 4-6 раз в сутки. Уросульфан применяется для лечения
инфекций мочевыводящих путей, поскольку препарат выводится почками в неизмененном виде и создает в моче высокие концентрации. Сульфаметокса- з о л входит в состав комбинированного препарата «Ко-тримоксазол». С у л ь ф а - монометоксин и Сульфадиметоксин назначают 1-2 раза в сутки.
Сульфаметоксипиразин применяют ежедневно при острых или быстро протекающих инфекционных процессах, 1 раз в 7-10 дней - при хронических, длительно текущих инфекциях.
Сульфаниламиды для резорбтивного действия вызывают много побочных эффектов. При их применении возможны нарушения системы крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), гепатотоксичность, аллергические реакции (кожные сыпи, лихорадка, агранулоцитоз), диспептические расстройства. При кислых значениях pH мочи - кристаллурия. Для профилактики возникновения кристал- лурии сульфаниламиды необходимо запивать щелочной минеральной водой или раствором соды.
Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника, практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте и создают высокие концентрации в просвете кишечника, поэтому они применяются при лечении кишечных инфекций (бациллярной дизентерии, энтероколитов), а также для профилактики кишечной инфекции в послеоперационном периоде. Однако в настоящее время многие штаммы возбудителей кишечных инфекций приобрели устойчивость к сульфаниламидам. Для повышения эффективности лечения одновременно с сульфаниламидами, действующими в просвете кишечника, целесообразно назначать хорошо всасывающиеся препараты (Этазол, Сульфадимезин и др.), поскольку возбудители кишечных инфекций локализуются не только в просвете, но и в стенке кишечника. При приеме препаратов этой группы следует назначать витамины группы В, так как сульфаниламиды подавляют рост кишечной палочки, участвующей в синтезе витаминов группы В.
Фталилсульфатиазол оказывает антимикробное действие после отщепления фталевой кислоты и освобождения аминогруппы. Действующим началом фталилсульфатиазол а является норсульфазол.
Фталилсульфатиазол назначают 4-6 раз в сутки. Препарат малотоксичен. Побочных эффектов практически не вызывает.
Сульфагуанидин по действию сходен с фталилсульфатиазол ом.
Сульфацетамид - сульфаниламид для местного применения, который применяют в глазной практике в виде растворов (10-20-30%) и мази (10- 20-30%) при конъюнктивитах, блефаритах, гнойных язвах роговицы и гонорейных заболеваниях глаз. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда, особенно при использовании более концентрированных растворов, наблюдается раздражающее действие; в этих случаях назначают растворы меньшей концентрации.
Сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра отличаются наличием в молекуле атома серебра, что усиливает их антибактериальное действие. Препараты применяются местно в виде мазей при ожоговых и раневых инфек
циях, трофических язвах, пролежнях. При использовании препаратов могут развиться кожные аллергические реакции.
К комбинированным препаратам, сочетающим в своей структуре фрагменты сульфаниламида и салициловой кислоты, относятся салазосульфапири- дин, салазопиридазин, салазодиметоксин.В толстом кишечнике под влиянием микрофлоры происходит гидролиз этих соединений до 5-аминоса- лициловой кислоты и сульфаниламидного компонента. Все эти препараты обладают антибактериальным и противовоспалительным действием. Применяются при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, а также в качестве базисных средств при лечении ревматоидного артрита.
Салазосульфапиридин (сульфасалазин) - азосоединение сульфапири- дина с салициловой кислотой. Препарат назначают внутрь. При приеме препарата могут возникнуть аллергические реакции, диспептические явления, жжение в прямой кишке, лейкопения.
Аналогичными свойствами обладают салазопиридазин и салазодиметоксин.
Триметоприм - производное пиримидина, оказывающее бактериостатическое действие. Препарат блокирует восстановление дигидрофолие- вой кислоты в тетрагидрофолиевую вследствие ингибирования дигидрофо- латредуктазы.
Сродство триметоприма к бактериальной дигидрофолатредуктазе в 50 000 раз выше, чем к дигидрофолатредуктазе клеток млекопитающих.
Комбинация триметоприма с сульфаниламидами характеризуется бактерицидным эффектом и широким спектром антибактериального действия, включая микрофлору, устойчивую ко многим антибиотикам и обычным сульфаниламидам.
Наиболее известным препаратом из данной группы является Ко-тримок- с а з о л, представляющий собой сочетание 5 частей сульфаметоксазола (сульфаниламид средней продолжительности действия) и 1 части триметоприма. Выбор сульфаметоксазола в качестве компонента Ко-тримоксазола вызван тем, что он имеет одинаковую скорость элиминации с триметопримом.
Ко-тримоксазол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает во многие органы и ткани, создает высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, моче, предстательной железе. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении мозговых оболочек. Выводится преимущественно с мочой.
Препарат применяется при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, хирургических и раневых инфекциях, бруцеллезе.
При применении препарата возникают побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов резорбтивного действия. Ко-тримоксазол противопоказан при выраженных нарушениях функции печени, почек и кроветворения. Препарат не следует назначать при беременности.
Аналогичными препаратами являются: лидаприм (сульфаметрол+триме- топрим), сульфатон (сульфамонометоксин+триметоприм), потесептил (сульфадимезин+триметоприм).
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА
Производные хинолона представлены нефторированными и фторированными соединениями. Наибольшей антибактериальной активностью обладают соединения, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 - атом фтора. Эти соединения названы фторхинолонами.
Общая структурная формула фторхинолонов
Классификация производных хинолона
- Нефторированные хинолоны
- Фторхинолоны (препараты I поколения)
- Фторхинолоны (новые препараты II поколения)
Родоначальником группы нефторированных хинолонов является кислота налидиксовая. Препарат активен только в отношении некоторых грамотри- цательных микроорганизмов - кишечной палочки, шигелл, клебсиелл, сальмонелл. Синегнойная палочка устойчива к кислоте налидиксовой. Резистентность микроорганизмов к препарату возникает быстро.
Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, особенно натощак. Высокие концентрации препарата создаются только в моче (около 80% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде). t]/2 1-1,5 ч.
Применяют кислоту налидиксовую при инфекциях мочевыводящих путей (цистит, пиелит, пиелонефрит). Назначают препарат также для профилактики инфекций при операциях на почках и мочевом пузыре.
При применении препарата возможны диспептические расстройства, возбуждение ЦНС, нарушения функций печени, аллергические реакции.
Кислота налидиксовая противопоказана при почечной недостаточности.
Кислота оксолиниевая и кислота пипемидиевая аналогичны по фармакологическому действию кислоте налидиксовой.
Для фторхинолонов характерны следующие общие свойства:
- Препараты этой группы ингибируют жизненно важный фермент микробной клетки - ДНК-гиразу (топоизомеразу II типа), обеспечивающую суперспи- рализацию и ковалентное замыкание молекул ДНК. Блокада ДНК-гиразы приводит к разобщению нитей ДНК и, соответственно, к гибели клетки (бактерицидное действие). Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа.
- Для фторхинолонов характерен широкий спектр антибактериального действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобакте- рий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза. К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов.
- Фторхинолоны действуют на вне и внутриклеточно локализованные микроорганизмы.
- Для препаратов этой группы характерен выраженный постантибиотический эффект.
- Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно.
- Фторхинолоны создают высокие концентрации в крови и тканях при приеме внутрь, причем биодоступность не зависит от приема пищи.
- Фторхинолоны хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки, кости, простату и др.
При применении фторхинолонов возможны аллергические реакции, диспеп- тические явления, бессонница. Препараты этой группы тормозят развитие хрящевой ткани, поэтому они противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей могут применяться только по жизненным показаниям. В редких случаях фторхинолоны могут вызывать развитие тендинитов (воспаление сухожилий), что при физической нагрузке может привести к их разрывам.
Новые фторхинолоны (II поколение) проявляют более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего - пневмококков: активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлокса- цина и офлоксацина в 2-4 раза, а активность моксифлоксацина в 4 и более раз. Важно, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пени- циллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка.
Новые фторхинолоны обладают более выраженной активностью в отношении стафилококков, причем некоторые препараты сохраняют умеренную активность в отношении метициллинрезистентных стафилококков.
Если препараты I поколения обладают умеренной активностью в отношении хламидий и микоплазм, то препараты II поколения - высокой, сравнимой с активностью макролидов и доксициклина.
Некоторые новые фторхинолоны (моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет применять их при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.
Основное применение новых фторхинолонов - внебольничные инфекции дыхательных путей. Показана также эффективность этих препаратов при инфекции кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекциях.
Наиболее хорошо изучен из новых фторхинолонов левофлоксацин, являющийся левовращающим изомером офлоксацина. Поскольку левофлоксацин существует в двух лекарственных формах - парентеральной и пероральной, то возможно
его применение при тяжелых инфекциях в стационаре. Биодоступность препарата близка к 100%. Клиническая эффективность левофлоксацина при однократном назначении 250-500 мг/сут - существенное достоинство препарата, однако при генерализованных инфекционных процессах, протекающих в тяжелой форме, левофлоксацин назначают дважды в сутки.
Формирование резистентности к левофлоксацину возможно, однако устойчивость к нему развивается медленно и не является перекрестной с другими антибиотиками.
Левофлоксацин проявил себя как наиболее безопасный фторхинолон с низким уровнем гепатотоксичности. Он наиболее безопасен, наряду с офлоксацином и моксифлоксацином, в отношении влияния на ЦНС. Побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему бывают значительно реже, чем при применении других фторхинолонов. Увеличение дозы левофлоксацина до 1000 мг/сут не приводит к увеличению побочных эффектов, а их вероятность не зависит от возраста больного.
В целом, уровень побочных эффектов, связанных с применением левофлоксацина, наиболее низкий среди фторхинолонов, а переносимость его расценивается как очень хорошая.
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
Производные нитрофурана, обладающие антимикробной активностью, характеризуются наличием нитрогруппы в положении С5 и различных заместителей в положении С2 фуранового ядра:
Общая структурная формула нитрофуранов
Нитрофураны
Нитрофуразон (Фурацилин), нитрофурантоин (Фурадонин), фуразолидон, фуразидин (Фурагин).
К общим свойствам производных нитрофурана относятся следующие:
- способность нарушать структуру ДНК. В зависимости от концентрации нитрофураны оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие;
- широкий спектр антимикробного действия, который включает бактерии (грамположительные кокки и грамотрицательные палочки), вирусы, простейшие (лямблии, трихомонады). Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивые к некоторым антибиотикам. На анаэробы и синегнойную палочку нитрофураны не действуют. Устойчивость к нитрофу- ранам возникает редко;
- высокая частота побочных реакций, возникающих при приеме препаратов.
(для наружного применения) для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов.
Нитрофурантоин создает высокие концентрации в моче, поэтому применяется при инфекциях мочевыводящих путей.
Фуразолидон плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и создает высокие концентрации в просвете кишечника. Применяется фуразолидон при кишечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии.
Фуразидин применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих путей и мест- но для промывания и спринцевания в хирургической практике.
Производные нитрофурана могут вызвать диспептические расстройства, поэтому нитрофураны следует принимать во время или после еды. Для препаратов этой группы характерно гепатотоксическое, гематотоксическое и нейротоксичес- кое действие. При длительном применении производные нитрофурана могут вызвать легочные реакции (отек легких, бронхоспазм, пневмониты).
Производные нитрофурана противопоказаны при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, беременности.
ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА
К противомикробным средствам данной группы относится 5-нитро-8-окси- хинолин-нитроксолин (5-НОК). Нитроксолин оказывает бактериостатическое действие за счет селективного ингибирования синтеза бактериальной ДНК. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизмененном виде почками, в связи с чем отмечается высокая концентрация препарата в моче.
Нитроксолин
Применяют нитроксолин для лечения инфекций мочевыводящих путей и для профилактики инфекций после операции на почках и мочевыводящих путях. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда отмечаются диспептические явления. Моча при лечении препаратом окрашивается в шафраново-желтый цвет.
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА
Выраженной антибактериальной активностью обладают некоторые производные хиноксалина. К препаратам этой группы относятся хиноксидин и диокси- дин. Производные хиноксалина оказывают бактерицидное действие, которое связано со способностью активировать процессы перекисного окисления, приводящие к нарушению биосинтеза ДНК и глубоким структурным изменениям в цитоплазме микробной клетки. В связи с высокой токсичностью производные хиноксалина используются только по жизненным показаниям для лечения тяжелых форм анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами при неэффективности других антимикробных средств. Назначают хиноксидин и диоксидин только взрослым в условиях стационара. Препараты высокотоксичны; вызывают головокружение, озноб, судорожные сокращения мышц и т.п.
ОКСАЗОЛИДИНОНЫ
Оксазолидиноны - новый класс синтетических антибактериальных средств, высокоактивных против грамположительных микроорганизмов.
Линезолид - первый препарат этого класса, зарегистрированный в РФ под патентованным (торговым) названием Зивокс. Для него характерны следующие свойства:
- способность ингибировать синтез белка в бактериальной клетке. В отличие от других антибиотиков, действующих на белковый синтез, линезолид воздействует на ранних этапах трансляции путем необратимого связывания с 30S- и SOS-субъединицей рибосом, в результате чего нарушается образование 708-комплекса и формирование пептидной цепи. Этот уникальных механизм действия препятствует развитию перекрестной резистентности с такими антибиотиками, как макролиды, аминогликозиды, линкосамиды, тетрациклины, хлорамфеникол;
- тип действия - бактериостатический. Бактерицидная активность отмечена для Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens и некоторых штаммов стрептококков, включая Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes;
- спектр действия включает основные грамположительные микроорганизмы, включая метициллинрезистентные стафилококки, пенициллин- и макролидрезис- тентные пневмококки и гликопептидрезистентные энтерококки. Линезолид менее активен в отношении грамотрицательных бактерий;
- в высокой степени накапливается в бронхолегочном эпителии. Хорошо проникает в кожу, мягкие ткани, легкие, сердце, кишечник, печень, почки, ЦНС, синовиальную жидкость, кости, желчный пузырь. Имеет 100% биодоступность;
- резистентность развивается очень медленно. Развитие резистентности к линезолиду связывают с длительным парентеральным применением (4-6 нед).
Рекомендован следующий режим дозирования: 600 мг (перорально или внутривенно) каждые 12 ч. Линезолид можно применять в режиме ступенчатой терапии с начальным назначением парентерально, затем перорально (на 3-5-й день), что обусловливает его фармакоэкономические преимущества как альтернативы ванкомицину. При лечении инфекций кожи и мягких тканей доза составляет 400 мг каждые 12 ч.
Линезолид показал хорошую переносимость как при пероральном, так и при внутривенном применении. Наиболее часто отмечали побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, окрашивание языка), головную боль и кожную сыпь. Обычно эти явления нетяжелые по интенсивности и недлительные. При применении линезолида более 2 нед возможна обратимая тромбоцитопения.
Линезолид является ингибитором монооаминоксидазы, поэтому может усиливать действие дофамина, адреналина и серотонина. При совместном приеме возможно повышение прессорного ответа на допаминергические, вазопрессорные или симпатомиметические препараты, что требует снижения дозы. Пероральная суспензия линезолида содержит фенилалин, поэтому следует избегать ее назначения больным с фенилкетонурией.
Взаимодействие синтетических антибактериальных препаратов с другими лекарственными средствами
Окончание таблицы
|
1 |
2 |
3 |
|
|
нпвс |
Повышение концентрации сульфаниламидов в плазме крови |
|
Левомицетин |
Усиление гематотоксического действия левомицетина и сульфаниламидов |
|
|
Фторхинолоны |
Антациды, препараты железа |
Снижение биодоступности фтор- хинолонов |
|
НПВС |
Усиление нейротоксического действия фторхинолонов |
|
|
Антикоагулянты непрямого действия |
Возрастает риск кровотечений |
|
|
Нитрофураны (фуразолидон) |
Левомицетин |
Усиление гематотоксического действия взаимодействующих препаратов |
|
Алкоголь |
Дисульфирамоподобная реакция |
|
|
Ингибиторы МАО |
Гипертензивный криз |
Основные препараты
|
Международное непатентованное название |
Патентованные (торговые) названия |
Формы выпуска |
Информация для пациента |
|
1 |
2 |
3 |
4 |
|
Сульфатиазол (Sulfathiazolum) |
Норсульфазол |
|
Препараты принимают натощак за 30-40 мин до еды. Необходимо запивать препараты обильным щелочным питьем. Во время лечения необходимо проводить анализ крови и мочи |
|
Сульфаэтидол (Sulfaethidolum) |
Этазол |
Порошок, таблетки по 0,25 и 0,5 г |
|
|
Сульфакарба- мид (Sulfacar- bamidum) |
Уросульфан |
Порошок, таблетки по 0,5 г |
|
|
Сульфадиме- токсин (Sulfa- dimethoxinum) |
Мадрибон |
Порошок, таблетки по 0,2 и 0,5 г |
|
|
Сульфаметок- сипиразин (Sulfametho- xypyrazine) |
Сульфален |
Порошок, таблетки по 0,25 и 0,5 г |
|
|
Триметоприм + сульфаметок- сазол (Trimetho- primum+Sulfa- methoxazolum) |
Ко-тримокса- 30 л, Бактрим, Бисептол |
Таблетки (в 1 таблетке 400 мг сульфаметок- сазола и 80 мг триме- топрима) |
|
Окончание таблицы
|
1 |
2 |
3 |
4 |
|
Салазосульфа- пиридин (Salazosulfapy- ridinum) |
Сульфасалазин |
Таблетки по 0,5 г |
Принимают внутрь по 0,5 г 4 раза в день за 30-40 мин до еды, запивая полным стаканом воды |
|
Ципрофлокса- цин (Ciproflo- xacinum) |
Ципробай, Цифран, Ципролет |
Таблетки по 0,25, 0,5 и 0,75 г; 0,2% раствор для инфузий во флаконах по 50 и 100 мл |
При приеме внутрь запивать полным стаканом воды. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не прини- мать двойных доз. Не подвергаться прямому воздействию солнечных и ультрафиоле- товых лучей |
|
Офлоксацин (Ofloxacinum) |
Таривид |
Таблетки по 0,2 г |
|
|
Ломефлоксацин (Lomefloxacin) |
Максаквин |
Таблетки по 0,4 г |
|
|
Нитрофуранто- ин (Nitrofuran- toinum) |
Фурадонин |
Таблетки по 0,05 и 0,1 г |
Принимать внутрь после еды, запивать достаточным количеством воды (100-200 мл). Не принимать двойных доз. Во время лечения фуразолидоном не следует употреблять алкогольные напитки |
|
Фуразолидон (Furazolidonum) |
|
Таблетки по 0,05 г |
|
|
Нитроксолин (Nitroxolinum) |
5-НОК |
Таблетки по 0,05 г |
Принимать за 1 ч до еды |
Сульфаниламиды оказывают на микроорганизмы бактериостатическое действие. Механизмы действия синтетических противомикробных препаратов представлены на рис. 8.2.
Имея структурное сходство с парааминобензойной кислотой (ПАБК), сульфаниламиды оказываются ее конкурентными антагонистами, замещая ПАБК в процессе синтеза фолиевой кислоты, необходимой для синтеза нуклеиновых кислот, являющихся основой размножения и развития любых клеток. Клетки человека сами не синтезируют фолиевую кислоту, поэтому практически не чувствительны к действию сульфаниламидов. В средах с высоким содержанием ПАБК (кровь, гной) антибактериальная активность сульфаниламидов снижается. Действие сульфаниламидов снижается при совместном применении с препаратами, при распаде которых выделяется ПАБК (новокаин), при сочетании с фолиевой кислотой или веществами, участвующими в ее синтезе (метионин).
Рис. 8.2.
Усиливает эффект сульфаниламидов триметоприм, препятствующий образованию фолиновой кислоты из фолиевой. При одновременном назначении триметоприма и сульфаниламидов процессы биосинтеза нуклеиновых кислот в микроорганизмах блокируются одновременно в двух стадиях (стадии образования фолиевой и фолиниевой кислот). При одновременном применении триметоприма с сульфаниламидами замедляется развитие устойчивости микроорганизмов к сульфаниламидам. Комбинированные препараты (бактрим, бисептол, гросептол, септрим, суметролим и др.) имеют более широкий спектр действия, действуют бактерицидно, активны в отношении микроорганизмов, устойчивых к сульфаниламидам.
Короткодействующий сульфаниламид – стрептоцид. Сульфаниламиды длительного действия – сульфален, сульфадиметоксин, сульфапиридазин – хорошо всасываются из пищеварительного тракта. Комбинированные препараты, содержащие триметоприм, могут быть использованы при пневмониях, сепсисе, менингитах, гонорее. Они применяются при гнойных инфекциях (ангины, фурункулез, абсцессы, отиты, синуситы), для профилактики и лечения раневых инфекций.
Сульфаниламиды, плохо всасывающиеся из Ж КТ (фталазол , сульгин, фтазин ) используют только для терапии желудочно-кишечных инфекций, вызванных чувствительной к сульфаниламидам микрофлорой: бактериальная дизентерия, гастроэнтериты, пищевые токсикоинфекции.
Антибактериальные средства для местного применения – сульфазин серебра ("Фламмазин") – эффективны при лечении инфицированных ожогов и других поражений кожи, вызванных Гр+ и Гр- микроорганизмами. Сульфацил-натрий ("Альбуцид") применяется в офтальмологии в виде глазных капель при бактериальных поражениях конъюнктивы – острых конъюнктивитах.
Побочные эффекты сульфаниламидов проявляются аллергическими реакциями (чаще всего зудом, крапивницей), диспепсическими явлениями, нарушениями функций почек. Сульфаниламиды и продукты их превращений в организме при выделении через почки могут выпадать в виде кристаллов и вызывать кристаллурию. Возникновению ее способствует кислая реакция мочи, так как в кислой среде растворимость сульфаниламидов значительно уменьшается. Для предотвращения кристаллурии больным рекомендуется обильное щелочное питье (щелочные минеральные воды – боржоми и др., растворы гидрокарбоната натрия). Сульфаниламиды могут иногда вызывать также анемию, лейкопению, невриты.
Фторхинолоны – группа лекарственных веществ, обладающих выраженной противомикробной активностью. Ципрофлоксацин ("Сифлокс", "Ципробай"), пефлоксацин ("Абактал"), офлоксацин ("Таривид"), норфлоксацин ("Нороксин"), ломефлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин , ситафлоксацин, гатифлоксацин, тровафлоксацин обладают широким спектром действия. Механизм действия связан с подавлением бактериальной ДНК-гиразы. Препараты этой группы активны в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, хламидий, микоплазм, легионелл, микобактерий. Чувствительны к действию фторхинолонов Гр палочки: энтеробактерии, кампилобактерии, эшерихии, сальмонеллы, серрации, морганеллы, шигеллы, вибрионы, протей (в том числе мирабельный и вульгарный), клебсиеллы, синегнойная палочка, гемофильная палочка инфлюэнцы, моракселла катарралис, пастереллы, бруцеллы, нейссерии, все виды стафилококков.
Препараты I поколения проявляют активность в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных микроорганизмов (в том числе множественно-резистентных) и золотистого стафилококка. Ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин подавляют рост микобактерий туберкулеза и лепры. Недостатком препаратов I поколения является их низкая активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов.
Фторхинолоны II и III поколений по действию на грамотрицательные микроорганизмы (кроме синегнойной палочки) не уступают препаратам I поколения. Левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин и ситафлоксацин отличаются повышенным сродством к топоизомеразе грамположительных бактерий и, как следствие, большей антибактериальной активностью, поэтому их выделяют в группу "респираторных фторхинолонов".
Препараты III поколения эффективны в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе устойчивых к действию фторхинолонов I поколения. По активности по отношению к грамотрицательным аэробным микроорганизмам они уступают ципрофлоксацину. Гатифлоксацин рассматривается как перспективный препарат для включения в комбинированную терапию туберкулеза. Все фторхинолоны устойчивы к действию β-лактамаз грамотрицательных и грамположительных бактерий, но на метициллинрезистентные стафилококки действуют только тровафлоксацин и моксифлоксацин. Устойчивы к действию фторхинолонов грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших. Имеются сведения, что фторхинолоны обладают иммуномодулирующим эффектом, повышают фагоцитарную активность нейтрофилов.
Они применяются при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, острой неосложненной гонорее, тяжелых инфекциях дыхательной системы и остеомиелите.
Препараты хорошо проникают в костную ткань, поэтому у детей до завершения формирования скелета не используются. Аллергические реакции, побочные действия со стороны ЖКТ и печени, ЦНС, сердечнососудистой, кроветворной систем ограничивают применение этой группы препаратов.
Дозы и побочные эффекты синтетических противомикробных средств представлены в табл. 8.5.
Таблица 8.5
Синтетические противомикробные средства: дозы и побочные эффекты
|
Препарат |
Дозы для взрослых |
Побочные эффекты |
|
Фторхинолоны |
||
|
Пефлоксацин |
|
Необходимость отмены у 2,6%; тошнота (3,7%), диарея (1,4%), головная боль (3,2%), головокружение (2,3%), бессонница, возбуждение, фотосенсибилизация (2,4%) |
|
Ципрофлоксацин |
|
Всего у 11%; необходимость отмены у 4%; тошнота (3%), диарея (1%), бессонница (3%), головная боль (1%), головокружение (1%); редко (у 1%); артралгия, сыпь, синдром Стивенса – Джонсона, повышение АсАТ, эозинофилия, гематурия; в опытах на животных – артронатия |
|
Левофлоксацин |
250 мг внутрь 1 раз/ сут |
Необходимость отмены у 3,5%; дисфункция ЖКТ (1,5%); тошнота, диарея, рвота, боль в животе; неврологические нарушения (0,4%); головная боль, возбуждение, бессонница, кошмарные сновидения, психоз (крайне редко); гиперчувствительность (0,6%): сыпь, отек Квинке; артралгия (менее 1%), интерстициальный нефрит (менее 1%), повышение АсАТ (1,7%), ЩФ (0,8%), креатинина (1,1%), лейкопения (0,4%); при осно́вной реакции мочи в дозе > 1 г/сут вызывает кристаллоурию (30%); в исследованиях на животных вызывает повреждение хрящей и артропатию |
|
Препараты разных групп |
||
|
Триметоприм/сульфаметоксазол |
Внутрь (инфекции мочевыводящих путей, средний отит): 160/800 мг 2 раза/сут; |
Теоретически возможны все побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов, хотя многие из них пока не наблюдались. Всего у 10–33%. Сыпь (пятнисто-папулезная, кореподобная, крапивница); дисфункция |
|
В/в: 8 мг/кг/сут каждые 6 или 12 ч; при шигеллезе – 2,5 мг/ кг каждые 6 ч (инфузия GO–90 мин) |
ЖКТ (3%): тошнота, рвота, диарея, глоссит, черный язык, желтуха (редко); головная боль, депрессия, галлюцинации (редко), почечная недостаточность, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз |
|
Уросептики – антибактериальные лекарства, которые создают достаточную концентрацию действующих веществ в моче и тканях мочеполовой системы. Уросептики хороню всасываются из пищеварительного тракта, в неизменном виде выделяются через почки, накапливаясь в моче в значительном количестве, в связи с этим используются для лечения инфекционных поражений мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит). Характеристика уросептиков по противопоказаниям и побочным эффектам приведена в табл. 8.6.
Таблица 8.6
Сравнительная характеристика уросептиков
|
Препарат |
Противопоказания |
Побочные эффекты |
|
Препараты группы хинолонов |
||
|
Налидиксовая кислота ("Невиграмон") |
Нарушение функций печени и почек, атеросклероз, беременность, возраст до двух лет |
Диспептические расстройства, головная боль, головокружение, аллергии |
|
Пипемидиновая кислота ("Палин") |
Нарушение функции печени, почек, беременность, детский возраст |
Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции в виде сыпи |
|
Нитроксолин (5-нок) |
Повышенная чувствительность к препаратам хинолинового ряда, нарушение функции печени, почек, катаракта, полиневрит, беременность |
Диспептические расстройства, аллергические поражения кожи, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, холестаз, диарея, аллергии, нарушение кроветворения, фотосенсибилизация, диспептические расстройства, иодизм (насморк, кашель, кожная сыпь, боли в суставах) |
|
Производные нитрофурана |
||
|
Нитрофурантоин ("Апонитрофурантоин", "Фурадонин") |
Нарушение функции печени и почек, недостаточность глюкозо-6- фосфат дегидрогеназы, беременность, дети до 1 мес., повышенная чувствительность |
Аллергические реакции, полиневриты |
|
Производные сульфаниламида в сочетании с триметопримом, ко-тримоксазол ("Бисептол") |
Выраженные нарушения функции печени, почек, дефицит фолиевой кислоты, беременность |
Тошнота, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, анемия |
|
Растительные уросептики |
||
|
Почки, экстракт листьев, листья березы; листья толокнянки обыкновенной; трава хвоща полевого и золотарника канадского; корневища с корнями эхинацеи пурпурной; корни солодки (корень лакричника) |
Отеки при почечной недостаточности или сердечной недостаточности |
Сульфаниламиды Препараты данной группы назначают при непереносимости антибиотиков или устой-чивости к ним микрофлоры. По активности они существенно уступают антибиотикам и в по-следние годы значение их для клиники снижается. Сульфаниламиды по своему строению близки к параамннобензойной кислоте. Механизм действия препаратов связан с их конку-рентным антагонизмом с параамянобензонной кислотой, которая используется микроорга-низмами для синтеза дигидрофолиевой кислоты. Нарушение синтеза последней приводит к блокаде образования пуриновых н пирнмиднновых оснований и подавлению размножения микроорганизмов (бактерностагическое действие). Сульфаниламиды активны в отношении грамположнтельных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, шигеллы, холерного вибриона, клострндий, простейших (маля-рийный плазмодий и токсоплазмы), хламнднй; возбудитетелей сибирской язвы, дифтерии, чумы, а также клебсиеллы, актнномнцетов и некоторых других микроорганизмов. В зависимости от всасываемости из желудочно-кишечного тракта и длительности вы-ведения из организма выделяют следующие группы сульфаниламидов: А. Сульфаниламиды с хорошей всасываемостью: кратковременного действия (Т1/2 - 8 ч); норсульфазол, сульфадимезин, уросульфан, этазол, сульфацил натрия; средней длительности действия (Т1/2 - 8-20 ч): сульфазин и другие препараты (эти средства не нашли широкого применения); длительного действия (Т1/2 - 24-48 ч): сульфапнридазнн, сульфадиметоксин (сульфометоксазол), сульфамонометоксин и другие препараты; сверхдлительного действия (Т1/2 - 65 ч); сульфален. Б. Сульфаниламиды, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и мед-ленно выделяющиеся из организма: сульгин, фталазол, фтазнн, салазопиридазин н другие препараты. ^^ ^ Дтштельность действия сульфаниламидов зависит от возникновения лабильных связей с альбумином. Из крови сульфаниламиды достаточно хорошо проникают в различные ткани и жидкости организма. Наибольшей проникающей способностью обладает сульфапирндазнн. Сульфадиметоксин в значительных количествах накапливается в желчи. Все сульфанилами-ды хорошо проникают через плаценту. Сульфаниламиды метаболизнруются (ацетилируются) в печенн. При этом теряется их активность н нарастает токсичность, у некоторых из них рез-ко снижается растворимость в нейтральной и особенно в кислой среде, что может способст-вовать выпадению их в осадок в мочевых путях (кристаллурия). Степень и скорость ацетн-лнрования различных сульфаниламидов неодинаковы. Те препараты, которые ацетилируют-ся в незначительной степени, выводятся из организма в активной форме, и это определяет их большую противомнкробную активность в мочевых путях (этазол, уросульфан). Сульфани-ламиды могут ннактшшроваться в организме путем образования неактивных глюкуронндов. Этот путь инактивации особенно характерен для сульфадиметоксина. Глюкурониды сульфа-ниламидов хорошо растворимы в воде и не выпадают в осадок в почках. Выделяются суль-фаниламиды и их метаболиты почками. Чувствительность микробов к сульфаниламидам резко снижается в тех средах, где имеется высокая концентрация парааминобензойной кислоты, например, в гнойном очаге. Активность препаратов длительного действия уменьшается в присутствии фолиевой кисло-ты, метионина, пуриновых и пнримидиновых оснований. Конкурентный механизм действия этих препаратов требует создания в крови больного высокой концентрации сульфанилами-дов для успешного лечения инфекций. Для этого следует назначить первую ударную дозу, в 2-3 раза превышающую среднюю терапевтическую, и через определенные интервалы време-ни (в зависимости от периода полувыведення препарата) назначать поддерживающие дозы. Побочные эффекты при лечении сульфамидами общие для всей группы: влияние на кровь и центральную нервную систему; дисбактериоз. Прием препаратов может вызвать мет-гемоглобннемию н гипербнлирубинемню, особенно у новорожденных. Поэтому не рекомен-дуют назначшъ данные препараты, особенно длительного действия, беременным незадолго до родов н новорожденным. Бисептол (сульфатен, ко-трнмоксазол) - представляет собой сочетание сульфанилами-да - сульфаметоксазола с препаратом триметоприм. Трнметоприм подавляет активность важ-ного для синтеза фолвевых кислот фермента - дагндрофолагредуктазьь Этот комбинирован-ный препарат оказывает бактерицидное действие. У больных он может вызывать нарушение кроветворения (лейкопению, агранулоцитоз), Салазосоединения сульфаниламидов Салазосульфапирищи (сульфасалазин) - азотсоедииение сульфетирядина (сульфадн-на) с салициловой кислотой Отмечается высокая активность этого препарата в отношении диплококка, стрептококка, гонококка» кишечной палочки. Определяющую роль в механизме действия играет способность препарата накапливаться в соединительной тканн (в том числе кишечника) н постепенно распаляться на 5-ашшосалициловую кислоту (которая выводится с фекалиями) и еульфялириднн оказывающие противовоспалительное и антибактериальное действие в кишечнике. Применяется лекарство при неспецнфнческом язвенном колите. Са-лазопирндазнн и салшодиметоксин обладают сходным механизмом действия и показаниями. Производные 4- и 8-оксихинолина Препщ?ты этой группы являются галоидо- и нитропроизводными окснхинолниа Они действуют главным образом иа грамотрнцательную флору, а также оказывают антинрото-зойное действие (дизентерийная амеба, лямблии, трнхомонады, балантидии). По фармакоки-нетическим свойствам производные оксихинолнна делят на две группы; плохо всасываю-щиеся (энтеросептол, мексаформ, мекеаза» интестопая) и хорошо всасывающиеся из желу-дочно-кишечного тракта (ннтроксолнн), Энтеросептол активен в отношении кишечной палочки, гнилостных бактерий, возбу-дителей амебной и бацнлпярной дизентерии. Практически не всасывается из желудочно-ки-шечного тракта, поэтому создается его высокая концентрадня в просвете кишечника, что ис-пользуют также в хирургической практике дан стерилизации кишечника перед операциями на этом органе Энтеросептол мачотокенчен, но при его приеме возможны диспептнческне явления, чаще на 2-й или 3-й день приема В составе энтеросептола имеется йод, поэтому возможны симптомы йодшма: насморк, кашель, боль в суставах, кожные сыпи, препарат протнвопокачш! при гнпертиреозе, Энтеросептол входит в соетш* комплексных препфаггов; дермозолон, мексаформ, мексат Из-за побочных эффектов (дяснептическне расстройства, невриты^ миелопатня, пора-жение зрительного нерва) производные оксюшнолнна стали применять реже. Ннтроксолнн (5-НОК) . препарат, который считают наименее токсичным по сравне-нию с другими окснхинолинами, Он обладает широким спектром действия в отношении грамположительных (S, aureus, S. pyogenes, Enterococcus, Diplococcus, Corinebaeterium) и грамотрнцательных (P. vulg^is, Salmonella, Shigella, P. aeruginosa) возбудителей инфекций, а также грибков (С. albicans). Ннтроксолин хорошо всасьжается. Препарат хорошо проникает в ткань простаты. Практически все количество препарата выделяется в неизмененном виде почками, что с учетом спектра действия (яшроксолнн действует на всех возбудителей ин-фекции урогеннтального тракта) позволяет применять его исключительно в качестве уросеп-тика Хинолоны Хинолоны - большая группа а^гтшшфобяьвг^р"енаратов, обьеднненных единым ме-ханизмом действия: ингибированием фермента бактериальной клетки - ДНК-гиразы. ПервымSyntchem 3 препаратом из класса хинолонов была налидиксовая кислота (неграм), применяемая с 1962 г. Этот препарат в связи с особенностями фармакокинетики (выделяется почками в активном виде) и спектра антимикробного действия показан для лечения инфекций мочевыводящнх путей и некоторых кишечных инфекций (бактериальный энтероколит, дизентерия) Анитибактериальные препараты группы фторхинолов Препараты относящиеся к этой группе были получены при введении атома фтора в 6-е положение молекулы хинолона В зависимости от числа атомов фтора выделяют монофтори-рованные (цнпрофлоксацнн, офлоксацнн, пефлоксацин, норфлоксацин), днфторированные (ломефлоксацнн) и трифторированные (флероксацнн) соединения. Первые препараты группы фторхинолонов были предложены для клинической прак-тики в 1978 -1980 гг. Интенсивное развитие группы фторхннолонов обусловлено широким спектром действия, высокой антимикробной активностью, бактерицидным действием, опти-мальными фармакокннетнческнмн свойствами, хорошей переносимостью при длительном применении. Фторхннолоны являются препаратами широкого антимикробного спектра, охваты-вающим грамотрнцательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы. Фторхинолоны обладают высокой активностью в отношении большинства грамотри-цательных бактерий (Neisseria spp., Haemophiius spp., E. coli, Shigella spp., Salmonella spp.). К чувствительным микроорганизмам относятся Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Legionella spp., Yersinia spp., Campylobacter spp, Staphylococcus spp. (вклю-чая штаммы, устойчивые к иетициллину), некоторые штаммы Clostridiuni (С. perfringens). Среди штаммов Psedomonas, в том числе P. aerugmosa, а также Streptococcus spp. (в том числе S. pneumonias) имеются как чувствительные, так и умеренно чувствительные штаммы Как правило, умеренно чувствительными являются Brocella spp., Corynebacterim spp., Chlamydiaspp, Mycobacterium tuberculosis, анаэробные стрептококки. Грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших устойчивы к действию фтор-хинолонов. Активность фторхинолонов в отношении гранположнтельных микробов менее выра-жена, чем в отношении грамотрицательных, Стрептококки менее чувствительны к фторхи-нолонам, чем стафилококки. Среди фторхннолонов наиболее высокую активность in vitro в отношении грамотри-цательных микроорганизмов проявляет ципрофлоксацин, а в отношении грамположительных - ципрофлоксацин и офлоксацин. Механизм действия фторхинолонов связан с воздействием на ДНК-гиразу, Этот фер-мент участвует в процессах репликации, генетической рекомбинации и репарации ДНК. ДНК-гнраза вызывает негативную суперспнралнзацню, превращая ДНК в ковалентно закры* тую циркулярную структуру, а также ведет к обратимому связыванию витков ДНК. Связы-вание фторхинолонов с ДНК-гнразой приводит к гибели бактерий. Фармакокинетнка, Фгорхинолоны быстро всасываются в желудочно-кишечном трак-те, достигая максимальных концентраций в крови через 1-3 часа. Прием пищи несколько замедляет всасывание препаратов, не влияя на объем всасывания. Для фторхннолонов харак-терна высокая бнодоступность при приеме внутрь, которая для большинства препаратов дос-тигает 80 -100% (исключением является норфлоксацнн, биодоступность которого после приема внутрь составляет 35 - 45%). Длительность циркуляции фторхинолонов в организме людей (для большинства препаратов показатель Т1/2 составляет 5-10 часов) позволяет на-значать их 2 раза в сутки. Фторхинолоны в низкой степени связываются белками сыворотки крови (в большинстве случаев менее 30%). Препараты имеют большой обьем распределения (90 л и более), что свидетельствует об их хорошем проникновении в различные ткани, где создаются концентрации, во многих случаях близкие к сьшороточньт или превышающие их. Фторхинолоны хорошо проникают в слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, мо-чеполовых и дыхательных путей, легкие, почки, синовиальную жидкость, где концентрации составляют более 150% по отношению к сывороточным; показатель проникновения фторхи-нолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50-150%, а в спинномозговую жидкость, жир и ткани глаза- менее 50%. Хорошая диффузия фторхннолонов в ткани обусловлена высокой липофнльностыо, и низким связыванием бел-ками, Фторхинолоны метаболшируют в организме, при этом биотрансформации в большей степени подвержен пефлоксацнн (50 - 85%), в наименьшей - офлоксацин и ломефлоксанин (менее 10%); остальные препараты по степени метаболизма занимают промежуточное поло-жение. Количество образующихся метаболитов колеблется от 1 до 6, Ряд метаболитов (ожсо-, дезметнл-v формнл-) обладают некоторой антибактериальной активностью. Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (бнотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путями. При экскреции фторхинолонов (офлоксацян и ломефлоксацин} почками в моче создаются концентрация, достаточные для подавления чувствительной к ннм микрофлоры в течение длительного времени, Клиническое применение. Фторхннолоны широко применяются у больных с инфек-циями мочевыводящнх путей Эффективность при иеоеложнеиных и осложненных инфекци-ях составляет 70 -100% , Хорошие результаты получены у больных с бактериальным и бак-териально хламидийным простатитом (55 -100%), Фторхинолоны эффективны при инфекциях, передаваемых половым путем^ в первую очередь гонорее. При острой неосложненной гонорее разной локализации (включая глотку и прямую кишку) действенность фторхннолонов составляет 97 . 100% даже при одноразовом применении. Менее выраженный эффект фторхннолонов наблюдается при урогеиитальной инфекции, вызванной хламндиямн (элиминация возбудителя составляет 45-100%) и мнко-плазмами (33 -100%). При сифилисе дрепаршы этой группы не применяются, Хорошие результаты при применения фторхинолонов наблюдаются при кишечных инфекциях (сальмонеллез, дизентерия, различные формы бактериальной диареи). В случаях респираторных заболеваний фторхинолоны имеют важное значение при лечении инфекций нижних дыхательных путей (пневмонии, бронхит, бронхозктатнческая болезнь), вызванных грамотрицательной микрофлорой, включая P. awuginosa. Применение фторхинолонов как препаратов первого ряда при инфекциях верхних ды-хательных путей нецелесообразно. Фторхинолоны являются эффективными препаратами для лечэння тяжелых форм гнойно -воспалительных процессов в коже, мягких тканях, гнойных артритов, хронического остеомиелита, вызванных грамотрнцательнымн аэробными бактериями (включая Р, aemgi-поаа) н S. аш-еш. Учитывая хорошее проникновение фторхннолонов в гинекологические ткани (матка, влагалище, маточные трубы, яичники^ их успешно применяют при лечении острых воспали-тельных заболеваний органов малого таза, Фторхннолоны (парентерально или внутрь) эффективны Ери септических процессах, сопровождающихся бактериемией, вызванной грамстрицагельными н грамположнтельными аэробными микроорганизмами Фторхннолоны (ципрофлоксащш, офлоксацян, нефгоксзщш) успешно применяются при лэченяи вторичных бактериальных менингитов. Побочные реакции. Побочные реакции при применении фторхннолонов встречаются в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (до 10%) (тошнота, рвота, анорексия, желудочный дискомфорт) н центральной нервной системы (0,5 . б%) (головную боль, голо-вокружение, расстройство сна или настроения, возбуждение, тремор, депрессию), Аллерги-ческие реакции, вызванные фторхннолонамн, встречаются не более чем у 2% больных, Кож-ные реакции отмечют в 2% > кроме того, наблюдается фотосенсибилизация Фгорхннолоиы замедляют рост хрящевой ткани у молодых животных; неизвестно, влияют ли они на костную ткань у детей. Тем не менее эти препараты не рекомендуют применять у детей до 12 лет и беременных. Ципрофлоксацин (щшробай, цнфлоксннал) является одним из наиболее активных н широко используемых препаратов этой труппы. Он хорошо проникает в различные органы и ткани, клетки. В мокроту при икает до 100%, в плевральную жидкость - 90-80%, в ткань лег-кого - до 200-1000 % препарата. Препарат применяют при инфекциях дыхательных путей, мочевых путей, остеомиелите, абдоминальной инфекции, поражении кожи и придатков Пефлоксацин (пефлацин, абакгал) отностнся к фторхинолонам, проявляющим высо-кую активность против Enterobacteriaceae, грамотрицательных кокков. Грамположительные стафилококки и стрептококки менее чувствительны к пефлоксацину> чем грамотрнцательные бактерии. Пефлоксацин проявляет высокую активность против внутрнклеточно располагаю-щихся бактерий (хпамнднй, легионелл, мнкоплазм). Он хорошо всасывается при приеме внутрь, в больших концентрациях определяется в органах и тканях, в том числе костях, хо-рошо накапливается в коже, мышцах, фасциях, пернтонеальной жидкости, в органах брюш-ной полости, простате, проникает через ГЭБ. Пефлоксацин активно метаболизируется в печени с появлением активных соедине-ний: N- деметилпефлоксацин (норфлоксацнн), N-оксидпефлоксацин, оксодеметшшефлокса-цнн н другие. Препарат элиминируется почками и частично выделяется с желчью. Офлоксацин (флокснн, таривид) относится к монофгорированным хннолонам. Его ан-тимикробная активность близка к ципрофлоксацину, однако отмечается более высокая ак-тивность против золотистого стафилококка В то же время офлоксацин имеет лучшие фарма-кокннетнческне параметры, лучшую биодоступность, более длительный период полуэлими-нацни и более высокие концентрации в сыворотке и тканях. Применяют преимущественно при инфекциях урогеннтальной области, а также при респираторной инфекции по 200-400 мг 2-3 раза в день. Ломефлоксадин (моксаквин) - это дифторхннолон. Он быстро и легко всасывается при приеме внутрь. Биодоступность превышает 98%. Очень хорошо накапливается в тканях предстательной железы. Применяют по 1 таблетке 400 мг в сутки при инфекциях дыхатель-ных и мочевых путей, профилактике урогеннтальной инфекции в послеоперационном пе-риоде, поражении кожи и мягких тканей, желудочно-кишечного тракта Нитрофураны Ннтрофураны активны в отношении грамположительной н грамотрнцательной фло-ры: к ним чувствительна кишечная, дизентерийная палочки, возбудители паратифа, сальмо-неллы, холерный вибрион, лямблии, трнхомонады, стафилококки, крупные вирусы, возбу-днттелн газовой гангрены. Препараты этой группы эффективны при устойчивости микроор-ганизмов к другим противомнкробным средствам. Ннтрофураны обладают ашигрнбковой активностью, редко вызывают днсбактерноз и кандндоз. Препараты оказывают бактерицид-ное действие угнетая образование нуклеиновых кислот. Они хорошо всасываются из желу-дочно-кишечного тракта, быстро проникают и равномерно распределяются в жидкостях н тканях. Основным превращением их в организме является восстановление ннтрогруппы. Выделяются нитрофураны и их метаболиты почками, частично с желчью н в просвет кишеч-ника К побочным эффектам относятся днспептнческие явления и аллергические реакции, метгемоглобинемня, снижение агрегации тромбоцитов и в связи с этим кровоточивость, на-рушение овариально-менструального цикла, эмбрнотокснчность, нарушение функции почек, при длительном приеме могут возникать невриты, легочные ннтерстициапьные инфильтра-ты. Для предотвращения побочных эффектов рекомендуют обильное питье, назначение аи-тнгнстаминных препаратов н витаминов группы В. Большое количество побочных эффектов ограничивает применение препаратов этой группы. Фуразолидон действует нашнгеллы, сальмонеллы, холерный вибрион, лямблии, трн-хомонады, палочки паратифа, протея. Он применяется при инфекциях ЖКТ. ФуразолидонSy»tchem6 повышает чувствительность к спиртным напиткам, то есть обладает тетурамоподобныы дей-ствием Назначают внутрь после еды по 0,1-0,15 г 4 раза в сутки. Свыше 10 дней его прини-мать не рекомендуется. Фурадонин (нитрофурантонн) обладает антимикробным спектром действия, анало-гичным спектру действия фуразолндона, но активнее его в отношении кишечной папочки, стафилококков и протея. При приеме внутрь фурадоннн быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. 50% фурадонина выделяется с мочой в неизмененном состоянии, а 50% -в виде неактивных; метаболитов. Высокая концентрация препарата в моче сохраняется до 12 часов. Фурадоннн в больших количествах элиминируется с желчью. Препарат проникает че-рез плаценту. Применяют препарат при инфекциях мочевьзделительной системы. Фурогнн (солафур) получил наибольшее распространение из препаратов этой группы Для применения внутрь однократная доза составляет 0,1-0,2 г, его принимают 3 раза в сутки в течение 7-10 дней. Основное применение в качестве уроантиеептнка Местно используют для промываний (в хирургии) и спринцеваний (в акушерско-гннекологнческой практике). Производное тиосемикарбазона Фарингосепт (амбазон) - бактериостэтический препарат, представляющий собой 1,4-бензохино-гуаиил-гидрозонтносемикарбазон. Активен в отношении гемолитического стреп-тококка, пневмококка, зеленящего стрептококка Показания к применению препарата огра-ничены заболеваниями носоглотки; лечение и профилактикаташнллнтов, гингивитов, сто-матитов, вызванных: возбудителем, чувствительным к этому препарату, а также лечение ос-ложнений после операций в носоглотке. Применяют сублиншальио от 3 до 5 таблеток в су-тки через 15-30 мин после еды. Производные хиноксалина Хннокснднн является производным хиноксалнна, синтетическое антибактериальное средство. Активен в отношения палочки Фриддендера, синегнонной, кишечной н дизенте-рийной палочек, сальмонеллы, стафилококков, клострядий (особенно возбудителей газовой гангрены). Хиноксидин показан при тяжелых формах воспалительных процессов в брюшной полости. По фармакодинамике н фармахоквнетнке диоксидин аналогичен хинокснднну, но меньшая токсичность н возможность внутриполостного и внутривенного введения даоксн-дияа значительно увеличили эффективность терапии сепсиса, особенно вызванного стафи-лококком и синешойной папочкой.
Похожие статьи
Категории
Новое
|
