Часть 4. «Проблемные» грамнегативные микроорганизмы: синегнойная палочка и ацинетобактер" title="Клинически значимые возбудители инфекций дыхательных путей
Конспект врача-клинициста и микробиолога
Часть 4. «Проблемные» грамнегативные микроорганизмы: синегнойная палочка и ацинетобактер">

Имеется ряд микроорганизмов (МО), которые ввиду высокого уровня приобретенной резистентности принято называть проблемными. К таковым среди возбудителей заболеваний органов дыхания относятся метициллинрезистентные золотистые стафилококки и некоторые представители грамнегативной флоры – синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa, P. aeruginosa), бактерии рода ацинетобактер (Acinetobacter spp.) и в ряде случаев отдельные МО семейства Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumoniae). В данной статье будут рассмотрены P. aeruginosa и Acinetobacter spp.

Т.А. Перцева, кафедра факультетской терапии и эндокринологии Днепропетровской государственной медицинской академии, Украина; Р.А. Бонцевич, Лабытнангская центральная городская многопрофильная больница, Россия

Введение

Синегнойная палочка изначально была известна микробиологам как патоген различных растений, однако позже выяснилось, что она способна вызывать заболевания и у людей. В большинстве случаев P. aeruginosa является для человека условно-патогенным МО. Она не поражает здоровые неповрежденные ткани. Вместе с тем любая ткань организма может быть инфицирована P. aeruginosa в случае ее повреждения или общего снижения защитных функций макроорганизма (иммунодефицит). Поэтому инфекции, обусловленные P. aeruginosa, являются довольно распространенным явлением, особенно во внутрибольничных условиях, когда значительная часть данных МО быстро приобретает полирезистентность .

По данным Американского центра по контролю за болезнями (СDС), суммарная доля инфекций, обусловленных P. аeruginosa, в больницах США составляет около 0,4%. Этот МО, являясь четвертым по встречаемости среди нозокомиальных патогенов, вызывает около 10,1% всех внутрибольничных инфекций . По другим данным, P. aeruginosa является причиной 28,7% всех госпитальных инфекций , 20-40% всех поздних нозокомиальных пневмоний. Наибольшую опасность P. aeruginosa представляет для онкологических, ожоговых и СПИД-больных, у которых может вызывать даже бактериемию, при которой смертность достигает 50% .

Естественной средой обитания Acinetobacter spp. являются вода и почва, они часто выделяются из сточных вод. Эти МО входят в состав микрофлоры кожи здоровых лиц (чаще колонизируют участки между пальцами ног и в паховой области, особенно у проживающих в жарком и влажном климате), желудочно-кишечного и урогенитального трактов и относятся к малопатогенным микроорганизмам, однако наличие определенных свойств способствует повышению вирулентности Acinetobacter spp. .

Клинически наиболее значимыми МО рода Acinetobacter spp. считаются виды A. baumannii, гораздо реже являются возбудителями заболеваний A. lwoffii. Поэтому при упоминании ацинетобактерной инфекции в первую очередь подразумевается A. baumannii.

У тяжелых больных (палаты интенсивной терапии, реанимация) A. baumannii может вызывать пневмонии, трахеобронхиты, инфекции кровяного русла, мочевого тракта, катетер-ассоциированные и раневые инфекции (Joly-Guillou, 2005). В отделениях интенсивной терапии (ОИТ) США в 2003 г. Acinetobacter spp. стал причиной 6,9% всего количества пневмоний, 2,4% инфекций кровяного русла, 2,1% инфекций области хирургического вмешательства и 1,6% инфекций мочевыделительной системы. В условиях тропического климата Acinetobacter spp. может обусловливать тяжелые внебольничные пневмонии (Houang et al., 2001) . Кроме того, ацинетобактерия способна вызывать вспышки заболеваний во время стихийных бедствий .

Смертность при ацинетобактерной инфекции обычно очень высокая и составляет 20-60%, атрибутивная летальность – около 10-20% (Joly-Guillou, 2005) .

Частота возникновения ацинетобактерной инфекции возрастает. В Великобритании количество бактериемий, обусловленных Acinetobacter, увеличилось с 2002 по 2003 г. на 6% и составило 1087 случаев (Health Protection Agency, 2004). Серьезной проблемой является значительное повышение частоты бактериемий, вызванных мультирезистентными штаммами Acinetobacter spp. – более чем на 300% с 2002 по 2003 г. (7 и 22 случая соответственно) (Health Protection Agency, 2004). В ОИТ США уровень Acinetobacter-пневмоний повысился с 4% в 1986 г. до 7% в 2003 г. (Gaynes and Edwards, 2005) .

В настоящее время наибольшее беспокойство вызывает рост полирезистентности данных микроорганизмов, встречаются штаммы, резистентные ко всем основным антимикробным препаратам (АМП). Из-за этого МО образно окрестили «грамотрицательным MRSA».

В некоторых регионах проблема нозокомиальной ацинетобактерной инфекции выходит на основные позиции. Так, в Израиле, по данным сайта antibiotic.ru, в последнее десятилетие Acinetobacter spp. стал ведущей причиной вентилятор-ассоциированной пневмонии и бактериемии. Распространение данного возбудителя происходило быстрыми темпами. Еще 7-8 лет назад в Израиле не было случаев инфекций, вызванных Acinetobacter spp., а сегодня только в Тель-Авиве ежегодно регистрируют около 500 случаев, 50 из которых заканчиваются летальным исходом. В результате ретроспективного когортного исследования, включавшего 236 пациентов, установлено, что инфекции, вызванные полирезистентными штаммами А. baumannii, сопровождались менее благоприятным исходом. В группе пациентов, у которых выделялись полирезистентные штаммы, летальность составляла 36%, тогда как при инфицировании неполирезистентным штаммом – 21% (р=0,02). Ацинетобактерии очень трудно поддаются эрадикации. В то время как меры по эрадикации MRSA и Clostridium difficile в медицинских учреждениях Тель-Авива были успешными, справиться с Acinetobacter spp. не удалось. Э. Харрис (США) в своем докладе заявил, что сегодня крайне необходимо вести поиск мер профилактики и новых препаратов для лечения. Необходимы новые антибиотики, активные в отношении грамотрицательных возбудителей, хотя в настоящее время подобные препараты не разрабатываются .

Характеристика возбудителя

P. aeruginosa и Acinetobacter spp. относятся к грамнегативным неферментирующим микроорганизмам.

P. aeruginosa («синегнойная палочка») – грамотрицательная подвижная бактерия палочковидной формы, облигатный аэроб. Имеет размеры 0,5-0,8 мкм в толщину и 1,5-3 мкм в длину. Относится к роду Pseudomonas (насчитывающему более 140 видов бактерий) семейства Pseudomonadaceae (псевдомонады) . Чрезвычайно устойчива к большинству антибиотиков за счет барьера, создаваемого липосахаридами внешней мембраны, а также формирования биопленки, тоже выполняющей защитную роль. Существуют штаммы, на которые практически не действует ни один из известных антибиотиков.

Подавляющее большинство МО семейства Pseudomonadaceae, обитая в почве и воде, имеют небольшое клиническое значение (за исключением B. mallei и B. pseudomallei – возбудителей сапа и мелиоидоза соответственно) . В бытовых условиях синегнойная палочка способна колонизировать кафельную поверхность, забиваясь в швы и образуя защитную биопленку, в силу чего на нее плохо воздействуют стандартные дезинфицирующие средства .

В больницах P. aeruginosa может находиться на поверхности различных предметов и оборудования, а также в резервуарах с жидкостями. Часто переносится с зараженной пищей или водой, а также транзитом через санузлы, раковины, ручки кранов для воды, предметы, особенно влажные (например, полотенца), которыми могут совместно пользоваться больные, при непосредственном контакте с бактерионосителем или опосредованно через руки медицинского персонала и т.п. .

Высокая частота выделения и более выраженная патогенность P. aeruginosa в сравнении с другими псевдомонадами связаны с наличием у этого МО ряда факторов вирулентности, способствующих колонизации и инфицированию тканей организма человека. К детерминантам вирулентности относятся факторы адгезии, инвазии и цитотоксичности .

Локальное и системное действие на организм млекопитающих оказывают фосфолипаза С, экзотоксин А, экзоэнзим S, эластаза, лейкоцидин, пигмент пиоцианин (обусловливающий сине-зеленую окраску среды при выращивании микроорганизма в культуре или гнойного отделяемого инфицированных ран), липополисахарид (индуктор системной воспалительной реакции), капсульный полисахарид альгинат (обычно у пациентов с хроническими инфекциями, например, при муковисцидозе; альгинат способствует формированию на поверхности эпителия пленки, которая обеспечивает защиту патогена от воздействия факторов резистентности макроорганизма и антибиотиков) .

Для P. aeruginosa характерно разнообразие механизмов регуляции экспрессии факторов вирулентности, что направлено на быструю адаптацию микроорганизма к меняющимся условиям обитания. При пребывании МО во внешней среде факторы вирулентности не синтезируются, при попадании же во внутреннюю среду организма млекопитающих начинается интенсивный синтез белков, способствующих развитию инфекционного процесса .

Ряд ученых отмечают, что кроме регуляции синтеза факторов вирулентности на уровне отдельных микробных клеток, у P. aeruginosa регуляция происходит и на уровне популяции. Речь идет о феномене «кооперативной чувствительности» или «чувства кворума» (quorum sensing), заключающемся в накоплении в микробной популяции низкомолекулярных соединений (гомосеринлактонов), осуществляющих при достижении определенной концентрации дерепрессию синтеза большинства факторов вирулентности. Таким образом, экспрессия генов вирулентности оказывается зависящей от плотности микробной популяции. Биологический смысл феномена, вероятно, связан с координированным началом синтеза факторов вирулентности только после достижения микробной популяцией определенного уровня плотности. Регуляции на уровне кооперативной чувствительности у P. aeruginosa подвержена экспрессия большинства факторов вирулентности и вторичных метаболитов .

Род Acinetobacter объединяет грамотрицательные (иногда плохо обесцвечиваются спиртом при окраске по Граму) неподвижные (может наблюдаться движение рывками за счет полярно расположенных фимбрий длиной 10-15 мкм и диаметром 6 мкм) коккобациллы. Строгие аэробы, оксидазонегативные и каталазоположительные .

A. baumannii – водный организм, обитающий в различных искусственных и естественных водоемах. В то же время эти бактерии способны выживать на сухой поверхности до 1 месяца.

В условиях стационаров A. baumannii часто колонизирует растворы для наружного, внутреннего и парентерального многоразового применения. МО обладает низкой вирулентностью. Часто его можно выделить с кожи и мокроты больных, ран, мочи, что, как правило, свидетельствует не об инфекции, а о колонизации.

Развитие ацинетобактерной инфекции нетипично, более характерно для иммуноскомпрометированных больных. Инфекция более тропна к тканям и органам с большим содержанием жидкости (респираторный и мочевыделительный тракты, ликвор, кровь, перитонеальная жидкость). Проявляется в виде нозокомиальных пневмоний, инфекций, ассоциированных с длительным перитонеальным диализом, катетер-ассоциированных инфекций.

Наличие МО в респираторных секретах интубированных пациентов практически всегда свидетельствует о колонизации. Пневмонии могут быть эпидемиологически связаны с колонизацией респираторного оборудования или жидкостей, плевриты – дренажных систем, сепсис – катетеров и прочего инфузионного оборудования и растворов .

Характерные особенности колонизации и заболеваемости ацинетобактерной инфекцией представлены в таблице 1 .

Выделение МО

В микробиологическом отношении синегнойная палочка нетребовательна, растет на различных искусственных средах (ЭНДО, Клиглера, Кода, Левина и др.) в обычных условиях, при температуре до 42 оС (оптимально – 37 оС), не ферментирует лактозу и образует гладкие круглые колонии флуоресцирующего зеленоватого цвета со сладковатым запахом. В мазке, приготовленном из чистой культуры, палочки могут располагаться одиночно, парами или образовывать короткие цепочки. Специфическим свойством P. aeruginosa является феномен «радужного лизиса», а также способность интенсивно окрашивать среду (чаще в сине-зеленые цвета). С помощью серологической диагностики в относительно короткие сроки можно выявить как антигены возбудителя инфекции, так и антитела, вырабатываемые в ответ на антигенную стимуляцию иммунной системы .

Имеются родственные с P. aeruginosa МО, такие как S. maltophilia и B. cepacia, с которыми требуется корректная микробиологическая идентификационная дифференциальная диагностика. Это связано с тем, что S. maltophilia обладает природной устойчивостью к карбапенемам, B. cepacia – к аминогликозидам, а P. aeruginosa – природной чувствительностью к ним (хотя резистентность может быть приобретенной) .

Acinetobacter культивируют на обычных средах в диапазоне температур 20-30 оС, с оптимальной температурой роста 33-35 оС; эти МО не нуждаются в факторах роста, не способны к денитрификации. Большинство штаммов растут на минеральных средах, содержащих в качестве единственного источника углерода и энергии этанол, ацетат, пируват, лактат, а в качестве источника азота – соли аммония или нитраты .

Идентификация. В условиях практической лаборатории для идентификации бактерий рода Acinetobacter и дифференциации их от других грамотрицательных МО достаточно использовать минимальный набор тестов. При этом определяющими признаками служат: форма клеток (кокки или мелкие палочки), отсутствие подвижности, характер и способность роста на среде МакКонки (лактозоотрицательные колонии мелких и средних размеров), отсутствие изменений цвета индикатора на полиуглеводном агаре Клиглера и ощелачивание среды, отрицательный цитохромоксидазный тест. Для дифференциации Acinetobacter spp. от других оксидазонегативных неферментирующих бактерий используют дополнительные тесты. Видовая идентификация Acinetobacter значительно сложнее и, как правило, в рутинной практике не проводится .

Резистентность P. aeruginosa к АМП

К основным группам антибиотиков, обладающих клинически значимой антипсевдомонадной активностью, относятся β-лактамы, аминогликозиды и фторхинолоны . Однако P. aeruginosa свойственно наличие множества механизмов выработки устойчивости :

• к аминогликозидам – ферментативная инактивация, снижение проницаемости, модификация мишени действия;
• к β-лактамным АМП – изменение структуры поринового канала (снижение проницаемости), гидролиз β-лактамазами, активный выброс при участии белка OprM, модификация мишени действия ПСБ, изменение структуры поринового белка OprD;
• ко фторхинолонам – изменение структуры мишени действия (ДНК-гиразы), активация системы выведения (MexA-MexB-OprM), снижение проницаемости мембраны.

Особенно важно, что у 30-50% пациентов полирезистентность P. aeruginosa развивается даже при монотерапии.

Резистентность Acinetobacter spp. к АМП

МО отличаются устойчивостью ко многим антибактериальным препаратам, что зависит от источника выделения и видовой принадлежности. Штаммы, полученные от больных, более устойчивы к антибиотикам, чем бактерии, изолированные от медицинского персонала или объектов внешней среды, а резистентность A. baumannii может в 10-20 раз превышать минимальные подавляющие концентрации (МПК) β-лактамных антибиотиков, установленные для A. lwoffii. Подавляющее большинство клинических изолятов устойчиво к пенициллину в дозе свыше 100 ЕД/мл, а также к макролидам, линкозамидам, хлорамфениколу, цефалоспоринам I-II поколений. Госпитальные штаммы приобретают резистентность к большему спектру антибактериальных препаратов, но остаются относительно чувствительными к карбапенемам и амикацину .

Резистентность Acinetobacter spp. к β-лактамным АМП связана с продукцией плазмидных и хромосомных β-лактамаз, снижением проницаемости поверхностных структур клетки и изменением структуры пенициллинсвязывающих белков.

Устойчивость изолятов Acinetobacter к аминогликозидам обусловлена всеми тремя известными группами аминогликозидмодифицирующих ферментов: аминоацетилтрансферазами, аденилтрансферазами и фосфорилазами, которые контролируются генами, локализованными на плазмидах и транспозонах.

Резистентность ко фторхинолонам возникает вследствие модификации ДНК-гиразы бактерий, в результате изменений структуры белка наружной мембраны и снижения проникновения препарата внутрь клетки .

Определение чувствительности к АМП

Препаратами первого ряда при определении антибиотикочувствительности Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. являются средства, отличающиеся наибольшей природной активностью.

Цефтазидим – один из основных АМП, используемых для лечения инфекций, обусловленных рассматриваемой группой микроорганизмов.

Цефепим при сопоставимом с цефтазидимом уровне природной активности в ряде случаев сохраняет активность в отношении МО, устойчивых к цефтазидиму.

Гентамицин, амикацин . Аминогликозиды для монотерапии инфекций, вызываемых рассматриваемой группой бактерий, не применяются, однако во многих случаях являются необходимым компонентом комбинированных схем терапии.

Ципрофлоксацин среди фторхинолонов считается препаратом выбора при лечении рассматриваемой группы инфекций.

Меропенем, имипенем. Меропенем характеризуются наибольшим уровнем активности в отношении данных МО, имипенем ему несколько уступает. Целесообразность включения обоих карбапенемов объясняется отсутствием между ними в некоторых случаях перекрестной резистентности .

Дополнительные препараты по уровню природной активности, как правило, уступают антибиотикам первого ряда, однако во многих случаях, прежде всего по экономическим соображениям, могут быть использованы в терапии. Кроме того, следует учитывать, что неферментирующие бактерии существенно различаются по уровню природной чувствительности к АМП.

Азтреонам, цефоперазон по основным свойствам близки к цефтазидиму.

Цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат. Применяемые в терапии ингибиторы не способны подавлять активность большинства β-лактамаз, синтезируемых P. aeruginosa, в силу чего комбинированные препараты не обладают существенными преимуществами в сравнении с исходными антибиотиками. В то же время цефоперазон/сульбактам, а также ампициллин/сульбактам могут быть высокоэффективными в лечении ацинетобактерных инфекций за счет собственной активности сульбактама.

Карбенициллин. Ввиду токсичности и высокой частоты устойчивости применение карбенициллина для лечения инфекций, вызываемых P. aeruginosa, следует признать нецелесообразным .

Поскольку тяжелые инфекции, обусловленные псевдомонадами, являются показанием для назначения комбинированной терапии, целесообразно при выдаче результатов микробиологических исследований в клинику указывать наиболее эффективную с микробиологической точки зрения комбинацию антибиотиков .

Общие требования к забору материала и микробиологической диагностике приведены в статье «Клинически значимые возбудители инфекций дыхательных путей. Конспект врача-клинициста и микробиолога. Часть 1. Пневмококк» (см. № 3 (04), 2006) .

Факторы риска и особенности инфекции

Вследствие наличия у P. aeruginosa множества факторов вирулентности инфекции, обусловленные этим МО, потенциально более опасны, чем вызванные другими условно-патогенными микроорганизмами .

Источником заражения в первую очередь являются больные с синегнойной инфекцией, а также обслуживающий персонал. Существенным фактором распространения синегнойной инфекции могут служить зараженные предметы обихода, растворы, кремы для рук, полотенца для лица, гениталий, помазок для бритья и т.п. К редко встречающимся факторам следует отнести распространение инфекции через инструменты, приборы и аппаратуру, которые подвергались дезинфекции, оказавшейся неэффективной .

Синегнойная палочка поражает в основном людей с ослабленным иммунитетом: госпитализированных больных с сопутствующими заболеваниями, лиц пожилого возраста и детей . Ряд состояний, таких как муковисцидоз, ожоги, лейкозы, мочекаменная болезнь, нахождение на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), являются независимыми предрасполагающими факторами риска . Перечень состояний, предрасполагающих к развитию инфекции, приведен в таблице 2 .

Наиболее серьезными из нозокомиальных инфекций считаются ИВЛ-ассоциированные пневмонии. К факторам риска развития таких пневмоний, вызванных P. aeruginosa, относятся предшествующая терапия цефалоспоринами III поколения, длительная госпитализация или обструктивные заболевания легких. Летальность при бактериологически подтвержденной ИВЛ-ассоциированной пневмонии (обсемененность материала, полученного из нижних отделов дыхательных путей с помощью специальных щеток, защищенных от контаминации в верхних дыхательных путях, более 103 КОЕ/мл) составляет 73%, а при колонизации нижних дыхательных путей P. aeruginosa (обсемененность материала менее 103 КОЕ/мл) – 19% .

При любой локализации первичного очага инфекции, обусловленной P. aeruginosa, возможно развитие бактериемии, существенно ухудшающей прогноз заболевания. По данным многоцентрового Европейского исследования SENTRY, частота бактериемий, вызванных P. aeruginosa, составляет 5%. При этом показатели общей летальности составляют 40-75%, атрибутивной – 34-48% .

Роль P. aeruginosa в этиологии внебольничных инфекций невелика .

К возникновению ацинетобактерной колонизации (и впоследствии – инфекции) предрасполагают длительная госпитализация или антимикробная терапия (особенно АМП с низкой активностью к ацинетобактериям), нахождение в отделении других пациентов, колонизированных данным МО, а в условиях ОИТ – использование респираторного или катетерного оборудования инвазивного характера .

Как уже отмечалось выше, Acinetobacter spp. поражают иммуноскомпрометированных пациентов. Чаще всего эти МО вызывают нозокомиальные инфекции. Многие из них имеют относительно вялотекущий характер, однако они чрезвычайно устойчивы к терапии.

Лечение

Проблема лечения синегнойной и ацинетобактерной инфекций с каждым годом становится все более актуальной вследствие роста частоты встречаемости, повышения резистентности МО и соответственно снижения эффективности терапии. В пульмонологии проблема эрадикации данных МО чаще связана с такими нозологиями, как нозокомиальная пневмония и муковисцидоз, реже – с хроническими гнойными бронхитами, плевритами и внебольничными пневмониями.

В последние годы ведутся работы по созданию антисинегнойных вакцин, ингибиторов биопленок и «чувства кворума». Еще недавно стандаром терапии синегнойной инфекции были комбинации ципрофлоксацина с цефтазидимом или карбенициллина с гентамицином , часто в сочетании с пиперациллином. Однако современные данные показывают существенный рост резистентности к двум последним упомянутым препаратам, а также к карбапенемам. С учетом вышеизложенного наиболее эффективными могут быть следующие схемы терапии:

• ципрофлоксацин + амикацин;
• цефтазидим + амикацин;
• цефтазидим + ципрофлоксацин + амикацин.

Кроме того, обязательно следует помнить о необходимости проведения рутинного мониторинга локальной чувствительности и внесения соответствующих корректив в схемы терапии.

Выбор антибиотиков для лечения вызванных Acinetobacter spp. госпитальных инфекций также весьма ограничен и включает имипенем, меропенем, амикацин в комбинации с эффективным β-лактамом или ципрофлоксацином. Для лечения инфекций нетяжелого течения может быть эффективен ампициллин/сульбактам, прежде всего за счет самостоятельной активности сульбактама . Однако препаратом выбора в лечении тяжелых и среднетяжелых инфекций является комбинированный антибиотик цефоперазон/сульбактам. Сульбактам в четыре раза повышает активность цефоперазона и расширяет спектр его действия, а МПК устойчивых к цефоперазону штаммов Acinetobacter (>128 г/л) снижается до 12,5 г/л. Его клиническая эффективность доказана в целом ряде многоцентровых исследований .

При необходимости могут быть использованы такие комбинации:

• цефоперазон/сульбактам + амикацин;
• карбапенем + амикацин.

Препаратами, которые также обладают антиацинетобактерной активностью, по данным Go и Cunha (1999) , являются колистин, полимиксин В, рифампицин, мино- и тигециклин.

В лечении инфекций, обусловленных P. aeruginosa и Acinetobacter spp., в последнее время активно рассматривается возможность применения новых фторхинолонов. Наиболее полно в этом отношении изучен левофлоксацин, и он уже был рекомендован в ряде стандартных схем терапии в разных странах.

В качестве примера приведем схему лечения нозокомиальной пневмонии из нашей недавней статьи и схему терапии тяжелой внебольничной пневмонии с риском синегнойного поражения из Американского протокола лечения внебольничных пневмоний ASCAP 1 -2005 (табл. 3 , ).

Заключение

Одними из наиболее «проблемных» возбудителей считаются P. aeruginosa и Acinetobacter spp. В пульмонологической и терапевтической практике они значимы при таких тяжелых состояниях, как нозокомиальная и вентилятор-ассоциированная пневмонии, муковисцидоз. Эти МО характеризуются значительной широтой природной устойчивости, но, что самое главное, быстро развивающимся уровнем приобретенной резистентности. При этом у ряда штаммов отмечается резистентность ко всем основным группам АМП одновременно (мультирезистентность). В ряде случаев врач оказывается в тупиковой ситуации из-за отсутствия выбора.

Это обоснованно вызывает огромное беспокойство в научном медицинском обществе, требует большой и скоординированной работы по мониторингу состояния чувствительности, созданию формуляров и стандартов применения АМП, разработке новых антимикробных средств, вакцин и препаратов с иными механизмами действия, которые смогли бы решить проблему полирезистентных грамотрицательных неферментирующих микроорганизмов, таких как синегнойная палочка и ацинетобактерии.

1 Antibiotic Selection and Outcome-Effective Management of Community-Acquired Pneumonia (ASCAP).

Список литературы находится в редакции

Acinetobacter – повсеместно распространенный, свободно живущий, сапрофитный микроорганизм, обитающий у здоровых людей на коже, в кишечнике и урогенитальном тракте. Эти микробы обычно колонизируют участки кожного покрова на ногах и в паху. Чаще всего бактерии вызывают , имеющие вялотекущий характер, а также пищевые токсикоинфекции и диарею путешественников. Большинство микробов рода Acinetobacter чрезвычайно устойчивы к проводимой терапии.

В 1911 году микробиолог из Голландии Мартин Виллем Бейеринк впервые выделил из почвы бактерии кокковидной формы, способные утилизировать ацетат кальция в качестве источника энергии. Он назвал их Micrococcus calcoaceticus. Спустя несколько лет были описаны свойства этих микробов: неподвижность, неспособность окислять углеводы и редуцировать нитраты. Многие авторы описывали подобные микроорганизмы. В 1954 году официально открыли род Acinetobacter, в который были включены только оксидазонегативные микроорганизмы. Термин «ацинетобактер» в переводе с древнегреческого языка означает «неподвижная бактерия», лишенная флагеллярных органелл движения - жгутиков.

Acinetobacter spp. до недавнего времени считали малопатогенными микроорганизмами. Современные ученые доказали, что при определенных условиях вирулентность микробов повышается. Это приводит к развитию тяжелых инфекционных процессов – и септицемии. С 2017 года ацинетобактеры стали официально относиться к классу опасных бактерий, что обусловлено их резистентностью к современным противомикробным средствам.

Acinetobacter spp. встречается в различных природных объектах: воде, почве, стоках. A. baumannii - клинически значимый представитель данного рода. Он является типичным возбудителем внутрибольничной инфекции. У тяжелых больных A. baumannii вызывает , сепсис, уретрит, раневую инфекцию.

Рост полирезистентных штаммов ацинетобактерий - серьезная проблема современной медицины. В настоящее время появились бактерии, устойчивые ко всем основным группам антибиотиков. Они с трудом поддаются элиминации из организма. Ученые-медики активно ведут поиск профилактических мер и разрабатывают новые медикаменты, активные в отношении таких возбудителей.

Этиология

Ацинетобактер - род неферментирующих микроорганизмов из семейства Moraxellaceae.

Эпидемиология

Ацинетобактерии охотно заселяют любые биотопы с минимально подходящими для них условиями и контаминируют самые разнообразные объекты. Штаммы бактерий обнаруживают во всех образцах почвы и воды, на коже и слизистых оболочках верхних дыхательных путей здоровых людей.

Бактерии рода Acinetobacter выделяют также из пастеризованного молока, замороженных продуктов, воздуха стационаров и смывов с различного медицинского оборудования. Они обладают низкой вирулентностью и являются нормальными обитателями организма человека. Появление микробов в большом количестве на коже, в мокроте или моче указывает не на развитие инфекционного процесса, а на колонизацию или контаминацию.

Источником и резервуаром инфекции являются инфицированные и больные люди, а также контаминированные предметы. Распространение бактерий осуществляется воздушно-капельным, контактно-бытовым, гематогенным путями.

Факторы, предрасполагающие к развитию инфекции:

1. Экстренная госпитализация,
2. Тяжелые сопутствующие заболевания - гематологические, онкологические, эндокринные,
3. Длительная ИВЛ,
4. Ингаляционное введение препаратов,
5. Инвазивные медицинские манипуляции - введение катетеров и зондов, трахеостомия,
6. Недоношенные и новорожденные дети в первую неделю жизни,
7. Лечение цитостатиками или гормонами,
8. Перенесенные операции и трансплантации,
9. Долгое стационарное лечение,
10. Мужской пол и пожилой возраст.

Для ацинетобактерной инфекции характерна сезонность вспышек в летний сезон, что связано с увеличением колонизации кожи микробами за счет потливости.

A. baumannii – микроб, обитающий преимущественно в водных объектах: искусственных и естественных водоемах. На сухой поверхности бациллы сохраняют свою жизнеспособность в течение месяца. В лечебно-профилактических учреждениях ацинетобактер колонизирует растворы многоразового использования.

Acinetobacter spp. вызывают назокомиальные инфекции у истощенных, физически ослабленных или умственно отсталых больных. Микробы обладают тропностью к эпителию респираторного и урогенитального трактов, ликвору, крови, перитонеальной жидкости. У иммуноскомпрометированных больных обычно развиваются пневмонии, бактериемия, септицемия, менингит, эндокардит, абсцессы мозга и легких, эмпиема плевры, медиастенит, перитонит.

В стационарных условиях A. baumannii колонизирует:

• Постельные принадлежности, белье, предметы мебели, водопроводные краны,
• Медицинскую аппаратуру - ИВЛ, инфузоматы, тонометры, термометры, системы переливания крови, катетеры,
• Перчатки, маски, халаты и прочие принадлежности медперсонала,
• Разнообразные растворы,
• Материалы для медицинских манипуляций - гидротерапии, операций, катетеризации, трахеостомии, люмбальной пункции.

Симптоматика

Ацинетобактерии – условно-патогенный микроорганизм, вызывающий инфекционный процесс только при снижении иммунной защиты.

Acinetobacter вызывает:

1. Воспаление органов дыхания - придаточных пазух носа, трахеи и бронхов, легких,
2. Инфицирование крови - бактериемию, септицемию,
3. Патологию урогенитального тракта - цистит, уретрит,
4. Поражение кожи и мягких тканей,
5. Болезни ЦНС - воспаление мозговых оболочек и абсцессы мозга,
6. Патологию внутрибрюшного пространства – абсцессы, перитонит,
7. Заболевания костей и суставов – остеомиелит, артрит,
8. Поражение глаз – неблагоприятно протекающие эндофтальмиты и кератиты.

A. calcoaceticus - возбудитель воспалительных процессов в легочной ткани, урогенитальном тракте, крови. A. junii вызывает у больных бактериемию и сепсис, гнойное воспаление подкожно-жировой клетчатки. A. lwoffii и A. pittii - возбудители гастрита и колита, а A. haemolyticus - кровавой диареи.

Инфекции кровотока, вызванные A. baumannii протекают в форме бактериемии или сепсиса. Входными воротами являются внутрисосудистые катетеры. Микробы могут проникать в кровь из имеющихся очагов – мочевыводящих путей, инфицированных мягких тканей, ожоговых поверхностей, органов брюшной полости и ЦНС. Молниеносная бактериемия проявляется выраженной лихорадкой, сосудистым коллапсом, петехиями, массивными подкожными кровоизлияниями. При отсутствии эффективной терапии у 30% пациентов развивается инфекционно-токсический шок.

При инфицировании дыхательных путей развиваются нозокомиальные пневмонии, которые характеризуются одновременным поражением нескольких сегментов, формированием полостей, плевральным выпотом, образованием бронхоплевральной фистулы. У больных на фоне тяжелой интоксикации появляется удушающий кашель с гнойной мокротой, одышка, дыхание становится шумным с влажными хрипами. Ацинетобактерная пневмония имеет тяжелое течение и с трудом поддается лечению. Нередко она заканчивается смертью больных.

A. baumannii – значимый патоген, инфицирующий ожоговые поверхности и послеоперационные раны. Инфекции кожи и мягких тканей часто осложняются бактериемией. Этот микроб является возбудителем назокомиального менингита и абсцедирования мозгового вещества. У больных возникают характерные признаки: интоксикация, очаговая симптоматика, менингеальные знаки. На коже появляется петехиальная сыпь, в ликворе - плейоцитоз, увеличение уровня белка и молочной кислоты, снижение глюкозы.

Ацинетобактерии в более редких случаях вызывают:

• Перитонит у лиц на диализе;
• Инфицирование мочевыводящих путей при катетеризации мочевого пузыря и нефролитиазе;
• Воспаление желчевыводящих путей после их дренирования;
• Остеомиелиты и артриты, обусловленный травматическим повреждением или установкой имплантатов;
• Поражения глаз, обусловленные инфицирование контактных линз.

Диагностика

Основным диагностическим методом ацинетобактерной инфекции является бактериологический. Он заключается в правильном заборе материала, быстрой его доставке в лабораторию, идентификации выделенного возбудителя, определении его этиологической значимости и чувствительности к антибактериальным средствам.

Материал отбирают до начала противомикробной терапии непосредственно из очага инфекции с соблюдением правил асептики, предупреждающих его контаминацию посторонней микрофлорой. Отбор осуществляют стерильным ватным тампоном, который помещают в специальные транспортные среды. Жидкий биоматериал помещают в стерильные и плотно закрывающиеся контейнеры. Пробы доставляют в лабораторию не позднее 1,5–2 ч от момента отбора.

Материал засевают на жидкие и плотные питательные среды, инкубируют в термостате и учитывают результаты. На плотных средах образуются гладкие, непрозрачные, блестящие, мелкие колонии. На КА через 48 ч формируются выпуклые серовато-белые колонии, иногда окруженные зоной гемолиза. Микроскопическое исследование заключается в изучении окрашенного препарата под световым микроскопом. В мазках из нативного материала доминируют кокки и коккобациллы, а в мазках из культур - палочковидные формы. Ацинетобактерии относятся к грамотрицательным микробам. После выделения чистой культуры проводят идентификацию возбудителя по биохимическим свойствам. Ацинетобактер не ферментирует лактозу и окисляет глюкозу до кислоты.

Обнаружение ацинетобактерий в мокроте в количестве 106 КОЕ/мл – диагностически значимый критерий. В бронхиальном смыве это количество составляет 104 КОЕ/мл, а в моче 105 КОЕ/мл.

Лечение

Лечение ацинетобактерной инфекций - серьезная проблема, актуальность которой растет с каждым днем. Это связано с увеличением частоты встречаемости микробов, повышением их резистентности к лекарствам и снижением эффективности проводимой терапии.

Этиотропное противомикробное лечение заключается в применении следующих препаратов:

1. «Имипенема» или «Меропенема»,
2. «Амикацина»,
3. «Ципрофлоксацина»,
4. «Левофлоксацина»,
5. «Ампициллин/сульбактама»,
6. «Цефоперазон/сульбактама»,
7. «Полимиксина»,
8. «Тетрациклина»,
9. «Рифампицина»,
10. «Тайгециклина».

При необходимости используют комбинации:

• «Цефоперазон/сульбактам» и «Амикацин»,
• «Имипенем» и «Амикацин».

Выбор антибиотика основывается на результатах антибиотикограммы.

При локализованных абсцессах, вызванных этими микроорганизмами, необходимо применять хирургическое дренирование.

Acinetobacter spp. – достаточно проблематичный возбудитель тяжелых состояний и заболеваний, встречающихся в пульмонологической и терапевтической практике. Бактерии вызывают нозокомиальную пневмонию и муковисцидоз, а также целые ряд внебольничных патологий. Эти микроорганизмы обладают природной устойчивостью и приобретенной резистентностью. Большинство штаммов имеют мультирезистентность - устойчивость к основным группам антибиотиков. Члены научного медицинского общества ведут активное наблюдение за состоянием чувствительности таких микробов, создают формуляры и стандарты применения противомикробных средств.

Профилактические мероприятия

Специфическая профилактика ацинетобактерной инфекции в настоящее время не разработана. Неспецифические профилактические мероприятия имеют большое значение, поскольку микроорганизмы имеют высокую резистентность к антибиотикам. Они быстро вырабатывают новые механизмы устойчивости.

В основе профилактических мероприятий госпитальной инфекции лежат принципы и нормы инфекционного контроля.

Мероприятия, предупреждающие инфицирование ацинетобактером:

1. Проведение дезинфекционных и антисептических процедур в медучреждениях,
2. Исключение контактов с больными людьми,
3. Использование средств индивидуальной защиты в местах массового скопления людей в эпидемически опасный период,
4. Соблюдение индивидуальных гигиенических норм медперсоналом,
5. Рациональное назначение антибиотиков с учетом данных антибиотикограммы,
6. Своевременная санация очагов хронической инфекции – лечение кариеса, тонзиллита, синуситов,
7. Укрепление иммунитета – закаливание, питание растительной и молочнокислой пищей, занятия спортом, оптимальный режим труда и отдыха, полноценный сон, прогулки на свежем воздухе,
8. Поддержание чистоты тела и жилища, регулярное проветривание комнат, влажная уборка в общественных помещениях с хлорсодержащими дезинфектантами,
9. Плановое прохождение врачебных осмотров,
10. Прием витаминно-минеральных комплексов в весенний и осенний периоды.

Acinetobacter - род микроорганизмов, вызывающих преимущественно внутрибольничную инфекцию и поражающих тяжелобольных пациентов. Эти условно-патогенные микробы являются нормальными обитателями различных локусов человеческого организма. При определенных условиях они активно размножаются и вызывают заболевания внутренних органов и систем, которые требуют проведения специфического противомикробного лечения. Прогноз и исход ацинетобактериальной инфекции зависят от патогенности штамма, активности иммунной системы макроорганизма, своевременности и грамотности назначенного лечения.

Видео: ацинетобактер в программе “Жить здорово!”

Acinetobacter spp. относится к микроорганизмам, свободно живущим в окружающей среде (сапрофиты), па различных объектах в лечебных учреждениях, в воде, пищевых продуктах. Помимо этого Acinetobacter spp. выделяется из различных биотопов (например, с кожи, слизистой оболочки) человека.

Присутствие Acinetobacter spp. в биоматериалах от пациента, находящегося в стационаре, может быть как следствием колонизации слизистых оболочек и кожи, так и причиной инфекционных осложнений различной локализации. У 25% взрослых людей имеет место колонизация кожи, а у 7% детей колонизированы верхние дыхательные пути. Acinetobacter spp., так же как и P. aeruginosa, способна месяцами находиться на различных объектах окружающей среды в жизнеспособном состоянии.
Кроме того, Acinetobacter spp. устойчива ко многим бактерицидным растворам, например к .

По данным CDC (NNIS), за последние 20 лет значение неферментирующих грамотрицательных палочек рода Acinetobacter как возбудителей НКИ значительно позросло во всем мире. При хирургических вмешательствах Acinetobacter spp. выделяют из гнойных ран в 2,1 % случаев. Вид A. baumannii составляет 80% всех видов этого рода, ответственных за ЕКИ, и поэтому выделение любого другого вида этого рода дает основание предполагать, что имеет место коптам и нация исследуемого биоматериала.

Повторное выделение Acinetobacter spp. из любых биоматериалов важно для исключения контаминации или колонизации и, в конечном счете, для правильной трактовки полученных результатов микробиологических исследований. Следует заметить, что наиболее часто Acinetobacter spp. выделяют при пневмонии (Acinetobacter spp. составляет 6,9% всех возбудителей при этой локализации), особенно если ей предшествовала колонизация слизистых верхних дыхательных путей. Летальность при пневмонии, обусловленной Acinetobacler spp., составляет 40-64%.

Наряду с другими микробами-оппортунистами (такими, как S. maltophilia) Acinetobacter spp. отличается высокой резистентностью к большинству антимикробных препаратов, хотя имеются существенные различия по антибиотикорезистентности штаммов в разных странах и регионах. В настоящее время, по сообщениям различных авторов, большинство штаммов А. baumannii резистентно ко многим классам антимикробных препаратов. Фторхинолоны, тигециклин, цефтазидим, триметоприм/сульфаметоксазол, доксициклин, имипенем, меропенем, дорипенем, полимиксин В и колистин до недавнего времени считались активными против госпитальных штаммов A. baumannii.

Быстрое развитие резистентности A. baumannii к большинству антибиотиков (МDR-Acinetobacter) регистрируется во всем мире. Сульбактам имеет более высокую природную бактерицидную активность против MDR-Acinetobacter в сравнении с тазобактамом и клавулановой кислотой, в то же время отмечается увеличение резистентности и к сульбактаму. Комбинация имипенема с амикацином в исследованиях in vitro показала синергизм в отношении MDR-штаммов, тогда как in vivo эффект менее выражен. Комбинация фторхинолонов с амикацином приемлема, когда имеет место низкая МПК фторхинолонов для госпитальных штаммов A baumannii.

При выделении штаммов МDR-A. baumannii применяют комбинацию полимиксипа В с рифампицином (или с имипенемом, или с азитромицином). Имеется небольшое количество исследований по применению тигециклина для лечения инфекций, обусловленных A. baumannii, но уже сейчас использование этого антибиотика связывают с постепенным увеличением резистентности. По данным из Германии, резистентность к тигециклину среди A. baumannii составляет 6%, тогда как к кол истину - 2,8%.

По данным SENTRY 2001-2004 гг. (30 стран Европы), доля штаммов Acinetobacter spp., резистентных к имипенему, меропенему, ампициллину/сульбактаму и полимиксину В составляет 26,3, 29,6, 51,6 и 2,7% соответственно. Важно отметить, что даже в странах с низким уровнем резистентности феномен распространения MDR-, XDR- или PDR-штаммов A. baumannii пока неясен. Одним из факторов риска MDR-A. baumannii считается назначении карбапенемов и цефалоспоринов III поколения.
Кроме того, риск связан с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), длительным пребыванием в реанимации, оперативным вмешательством, контаминацией окружающих объектов.

Инфекции, вызванные Acinetobacter baumannii: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике /

Белорусский государственный медицинский университет НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии, Российская Федерация

Gorbich U.L., Karpov I.A., Krechikova O.I.

Infections, induced by Acinetobacter baumannii: risk factors, diagnostics, treatment, prevention approaches

Нозокомиальные инфекции (лат. nosocomium - больница, греч. nosocmeo - больница, ухаживать за больным) - это инфекции, развившиеся у пациента не менее чем через 48 ч после госпитализации, при условии что при поступлении в стационар инфекция не существовала и не находилась в инкубационном периоде; инфекции, явившееся следствием предыдущей госпитализации, а также инфекционные заболевания медицинских работников, связанные с их профессиональной деятельностью.

По данным различных авторов, число пациентов, у которых развиваются нозокомиальные инфекции, колеблется от 3 до 15% ?. Из них 90% имеют бактериальное происхождение; вирусные, грибковые возбудители и простейшие встречаются значительно реже .

С начала эры антибиотиков и до 60-х годов ХХ в. примерно 65% внутрибольничных инфекций (ВБИ) имели стафилококковую природу. С появлением в арсенале врачей пенициллиназостабильных антибактериальных препаратов они отступили на второй план, уступив лидерство инфекциям, вызванным грамотрицательными бактериями .

В настоящее время, несмотря на несколько возросшую этиологическую роль грамположительных микроорганизмов и грибов как возбудителей нозокомиальных инфекций, штаммы грамотрицательных микроорганизмов со множественной резистентностью к антибактериальным препаратам представляют серьезную проблему в стационарах различных стран мира . По данным ряда авторов, их частота варьируется от 62 до 72% всех нозокомиальных инфекций . Наиболее актуальными возбудителями всех ВБИ (кроме ангиогенных) и сепсиса являются микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae и неферментирующие бактерии, к которым относятся Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp . .

Наиболее клинически значимым видом рода Acinetobacter является Acinetobacter baumannii (геномовид 2) , который вызывает 2-10% грамотрицательных инфекций в Европе и США , до 1% всех нозокомиальных инфекций .

Факторы риска

В качестве общих факторов риска инфекций, вызванных A. baumannii , выделяют:

Мужской пол;

Пожилой возраст;

Наличие сопутствующих заболеваний (злокачественные заболевания крови, сердечно-сосудистая или дыхательная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови);

Длительность использования инвазивных методов лечения и мониторинга (ИВЛ более 3 дней; ингаляционное введение лекарственных препаратов; введение назогастрального зонда; трахео-стомия; катетеризация мочевого пузыря, центральной вены, артерии, оперативное вмешательство);

Длительное нахождения в стационаре или отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ);

Предшествующая антибактериальная терапия с использованием цефалоспоринов, фторхинолонов или карбапенемов .

Предшествующее госпитализации в ОРИТ хирургическое вмешательство повышает риск инфицирования примерно в 5 раз .

В качестве факторов риска инфицирования карбапенемрезистентным штаммом A . baumannii для взрослых к настоящему моменту описаны: большой размер стационара (более 500 коек); госпитализация в ОРИТ или госпитализация по экстренным показаниям; длительное пребывание в стационаре; высокая плотность пациентов с CRAB в палате; мужской пол; иммуносупрессия; ИВЛ, катетеризация мочевыводящих путей или артерии, проведение гемодиализа; недавнее оперативное вмешательство; пульс-лаваж ран; предшествующее использование меропенема, имипенема или цефтазидима .

В Республике Беларусь в качестве факторов риска колонизации/инфицирования нозокомиальным изолятом Acinetobacter baumannii , устойчивым к карбапенемным антибиотикам, были выделены предшествующее использование «антисинегнойных» карбапенемов, катетеризация мочевыводящих путей, госпитализация в отделение нетерапевтического профиля и возраст до 40 лет (табл. 1).

Таблица 1 Факторы риска колонизации/инфицирования карбапенемрезистентным штаммом A. baumannii в больнич ных организациях здравоохранения г. Минска (персональные неопубликованные данные)

* Отношение шансов (ОШ) - определяется как отношение шансов события в одной к шансам события в другой или как отношение шансов того, что событие произойдет, к шансам того, что событие не произойдет; ** меропенем, имипенем, дорипенем.

Ацинетобактерассоциированные

инфекции

A. baumannii в большинстве случаев вызывает заболевания у тяжелобольных иммуноскомпрометированных пациентов. Данный микроорганизм может являться причиной инфекций дыхательных путей (синусит, трахеобронхит, пневмония), кровотока (сепсис, эндокардит естественных и искусственных клапанов), мочевыводящих путей, раневой и хирургической инфекций, инфекций кожи и мягких тканей (включая некротизирующий фасциит), нервной системы (менингит, вентрикулит, абсцесс мозга), интраабдоминальных (абсцессы различной локализации, перитонит), опорно-двигательного аппарата (остеомиелит, артрит) .

По данным собственных исследований, проведенных в 15 больничных организациях здравоохранения г. Минска, в структуре A. baumannii -ассоциированных инфекций превалируют инфекции кровотока, составляя 39,4% от всех инфекций, вызванных данным возбудителем. Второе место занимают инфекции дыхательных путей (35,4%), третье (19,7%) - инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекции хирургической раны). Остеомиелиты наблюдались в 4,7% случаев, инфекции мочевыводящих путей - 0,8% случаев.

Инфекции кровотока . Клинические проявления инфекций кровотока, вызванных A. baumannii , варьируются от транзиторной бактериемии до крайне тяжелого заболевания с высоким уровнем смертности . Воротами инфекции чаще всего являются дыхательные пути, однако при первичном развитии септического процесса основную роль играют внутрисосудистые катетеры . Реже входными воротами служат мочевыводящие пути, кожа и мягкие ткани, ожоговые раны, органы брюшной полости и центральная нервная система . Внутрибольничный сепсис, вызванный A. baumannii , в 73% случаев развивается после 15-го дня госпитализации . Септический шок развивается примерно у 30% пациентов с ацинетобактерассоциированным сепсисом . В то же время, больные с бактериемией, связанной с внутрисосудистыми катетерами, характеризуются лучшим прогнозом, предположительно потому, что источник инфекции может быть элиминирован из организма при удалении катетера .

Факторами риска развития инфекций кровотока, вызванных A. baumannii , являются экстренная госпитализация, длительное пребывание в стационаре, предшествующая колонизация ацинетобактериями, высокий коэффициент инвазивных процедур, проведение ИВЛ, пожилой возраст или возраст менее 7 дней, вес менее 1500 г (для новорожденных), иммуносупрессия, злокачественные заболевания, сердечно-сосудистая недостаточность, почечная недостаточность, дыхательная недостаточность во время поступления в ОРИТ, наличие в анамнезе эпизода сепсиса, развившегося в ОРИТ, предшествующая антибактериальная терапия (особенно цефтазидим или имипенем) .

Инфекции дыхательных путей. A. baumannii , наряду с Pseudomonas aeruginosa , Stenotrophomonas maltophilia и MRSA, является возбудителем поздних (развивающихся позже 5 дней с момента госпитализации) эпизодов нозокомиальной пневмонии. Кроме времени манифестации инфекции имеют значение также предшествующая антибактериальная терапия и госпитализация в течение последних 60 дней .

Нозокомиальные ацинетобактерассоциированные пневмонии чаще всего полисегментарные. Может наблюдаться формирование полостей в легких, плевральный выпот, образование бронхоплевральной фистулы .

Независимыми факторами риска развития ВАП, вызванной A. baumannii , являются предшествующая антибактериальная терапия и наличие острого респираторного дистресс-синдрома . Предшествующий эпизод сепсиса, использование антибактериальных препаратов до развития инфекции (особенно имипенема, фторхинолонов и цефалоспоринов III поколения, пиперациллина/тазобактама), продолжительность ИВЛ более 7 дней, реинтубация, длительность пребывания в стационаре определены в качестве факторов риска развития ВАП, вызванной мультирезистентным штаммом A. baumannii .

A. baumannii является третьей по частоте причиной нозокомиального трахеобронхита (НТБ) у пациентов на ИВЛ, обуславливая 13,6 и 26,5% случаев НТБ у пациентов с хирургической и терапевтической патологией соответственно. Развитие НТБ достоверно приводило к увеличению срока пребывания в ОРИТ и продолжительности проведения ИВЛ даже в случаях, если у пациентов впо-следствии не развивалась нозокомиальная пневмония.

Инфекции кожи и мягких тканей. A. baumannii является значимым патогеном при травматических повреждениях, ожогах, а также в отношении инфекционных осложнений послеоперационных ран . Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные A . baumannii , в большинстве случаев осложняются бактериемией .

Ацинетобактерии способны вызывать инфекции подкожной жировой клетчатки в месте постановки внутривенного катетера, разрешения которых можно достичь только после его удаления .

Инфекции нервной системы. Acinetobacter baumannii способен вызывать внутрибольничные менингиты, абсцессы головного мозга . Менингит может развиться остро или иметь по-степенное начало. На кожных покровах может наблюдаться петехиальная сыпь (до 30% случаев) . Изменения спинномозговой жидкости при менингите, вызванном A. baumannii , не отличаются от соответствующих изменений при менингитах другой этиологии и представлены: плейоцитозом с преобладанием нейтрофилов, увеличением уровня белка и молочной кислоты, снижением уровня глюкозы .

Факторы риска развития ацинетобактерного менингита включают: экстренное нейрохирургическое вмешательство, наружную вентрикулостомию (особенно проводимую ³ 5 дней), наличие цереброспинальной фистулы, нерациональное использование антибактериальных препаратов в нейрохирургических ОРИТ .

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП). Несмотря на частую колонизацию нижних отделов мочевыводящих путей ацинетобактерии редко являются этиологическим агентом ИМП . Acinetobacter spp . выделяются в 1-4,6% случаев нозокомиальных ИМП .

Факторами риска ацинетобактерассоциированных ИМП являются наличие катетера в мочевом пузыре и нефролитиаз .

Другие инфекции. Ацинетобактерии вызывают перитонит у пациентов, находящихся на длительном амбулаторном перитонеальном диализе; а также холангит на фоне чреспеченочной холангиографии или дренирования желчевыводящих путей . Остеомиелиты и артриты, вызванные A. baumannii , связаны с внедрением искусственных имплантатов или травмой . Описаны также ацинетобактерассоциированные поражения глаз, связанные с контаминацией мягких контактных линз (изъязвление и прободение роговицы). Возможно развитие других поражений органа зрения от конъюнктивита до эндофтальмита .

Диагностика и определение

чувствительности к антимикробным препаратам

В клинической практике инфекции, вызванной A . baumannii , предшествует колонизация кожных покровов, дыхательных и мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта пациентов . Значительное распространение A . baumannii как колонизирующего микроорганизма требует объективной оценки ситуации при выделении из биологического материала пациента . В то же время, следует отметить, что выделение Acinetobacter spp . в качестве колонизирующего микроорганизма является прогностически значимым для определения этиологии последующей нозокомиальной инфекции (положительная/отрицательная предиктивная ценность - 94/73% для ВАП, 43/100% для инфекций кровотока соответственно) .

Диагностика нозокомиальной инфекции, в т.ч. A . baumannii -ассоциированной, с клинических позиций условно подразделяется на 4 этапа:

1. Забор и транспортировка клинического материала.

2. Идентификация возбудителя.

3. Определение этиологической значимости выделенного микроорганизма.

4. Определение чувствительности к антимикробным препаратам и интерпретация полученных результатов.

Правильный сбор и транспортировка клинического материала позволяют свести к минимуму вероятность недостоверных результатов лабораторных исследований, а следовательно, и уменьшить «неадекватное» назначение антимикробных препаратов.

Общие правила забора клинического материала на микробиологическое исследование ( с изменениями):

1. Забор, по возможности, необходимо проводить до начала антибактериальной терапии. Если больной уже получает антибактериальную терапию, то клинический материал следует брать непосредственно перед очередным введением препарата.

2. Материал для бактериологического исследования необходимо забирать непосредственно из очага инфекции. При невозможности - использовать другой клинически значимый биологический материал.

3. Строго соблюдать правила асептики, не допуская контаминации материала посторонней микрофлорой.

4. Для взятия отделяемого из раны, мазков со слизистых оболочек, из глаза, уха, носа, зева, цервикального канала, влагалища, анального отверстия следует использовать стерильные ватные тампоны. Для крови, гноя, ликвора и экссудатов - стерильные шприцы и специализированные транспортные среды; для мокроты, мочи, кала - стерильные плотно закрывающиеся контейнеры.

5. Количество материала должно быть достаточным для проведения исследования.

6. Нативный материал доставляют в лабораторию в максимально короткие сроки (не позднее 1,5-2 ч после их получения). Допускается хранение материала в холодильнике при 4 о С (кроме биологического материала, полученного из стерильных в норме локусов: ликвора, крови, внутрисуставной и плевральной жидкости). При использовании транспортных сред клинический материал можно хранить в течение 24-48 ч.

7. Жидкий биологический материал можно транспортировать непосредственно в шприце, на кончик которого надет стерильный колпачок или загнутая под углом игла.

Идентификация возбудителя. Род Acinetobacter (семейство Moraxellaceae ) состоит из строгих аэробных, неподвижных грамотрицательных лактозанеферментирующих оксидазаотрицательных, каталазаположительных коккобактерий размером 1-1,5 х 1,5-2,5 мкм, окисляющих глюкозу до кислоты только в присутствии кислорода и способных расти на обычных питательных средах . На плотных питательных средах колонии гладкие, непрозрачные, несколько меньшие по размерам, чем представители энтеробактерий.

Типичные морфологические формы эти микроорганизмы имеют в мазках, сделанных из клинического материала или из жидких питательных сред. При росте на плотных средах в присутствии антибиотиков в мазках бактерии имеют форму палочек . Некоторые изоляты ацинетобактерий могут задерживать кристаллический виолет, плохо обесцвечиваясь при окраске по Граму, что приводит к их ошибочной интерпретации как грамположительных бактерий .

Трактовка результатов ( с изменениями и дополнениями). По глубокому убеждению авторов, достоверным критерием инфекции, связанной с условно-патогенной внутрибольничной микрофлорой, в том числе и Acinetobacter baumannii , является выделение культуры из стерильного источника.

Кровь. Материал для исследования необходимо брать как минимум из двух периферических вен в разные флаконы. Не допускается взятие крови из венозного катетера за исключением случаев, когда имеется подозрение на катетерассоциированную инфекцию. При сравнении посевов двух порций крови, взятых из катетера и периферической вены и засеянных количественным методом, получение роста колоний из катетера, превышающего в 5-10 раз число идентичных колоний при посеве венозной крови, свидетельствует о наличии инфекции, связанной с катетером.

Ликвор. Выделение A. baumannii в низких концентрациях затрудняет интерпретацию результатов, особенно в отделениях, где этот микроорганизм часто колонизирует кожные покровы пациентов. Вероятность его этиологической значимости значительно повышается в случае выделения ацинетобактерий из ликвора у пациентов с уже имеющейся инфекцией, вызванной A. baumannii , вне центральной нервной системы (так называемый вторичный менингит), после проведения нейрохирургических вмешательств, у пациентов с проникающими повреждениями черепа, особенно на фоне имеющихся факторов риска ацинетобактерассоциированных инфекций.

Интерпретация клинического значения ацинетобактерий, выделенных из нестерильных локусов, - многофакторный процесс, зависящий от квалификации клинициста, микробиолога, специалиста забиравшего материал, состояния пациента. Нижеприведенные критерии в определенной мере являются условными, но в то же время позволяют повысить вероятность адекватной трактовки выделенного микроорганизма, как колонизирующего агента или возбудителя инфекции.

Мокрота. Выделение ацинетобактерий в количестве ³ 10 6 КОЕ/мл (из бронхиальных смывов ³ 10 4 КОЕ/мл) является диагностически значимым при условии соблюдения правил забора мокроты. Однако эти значения не являются абсолютными, так как на фоне антибактериальной терапии количество причинно значимых бактерий в мокроте снижается и, наоборот, возрастает концентрация колонизирующей микрофлоры.

При исследовании мокроты ее бактериоскопия является обязательной, так как позволяет судить о качестве взятого материала. Наличие в одном поле зрения при малом увеличении более 10 эпителиальных клеток и/или менее 25 полиморфно-ядерных лейкоцитов указывает на контаминацию образца слюной, поэтому дальнейшее исследование этого материала нецелесообразно. В таком случае мокроту следует взять повторно с соблюдением всех правил забора.

Материал при раневой инфекции. Следует исключить возможную контаминацию исследуемого материала изолятами A. baumannii с поверхности кожи, особенно при использовании тампонов. При выделении смешанных культур, предпочтение следует отдавать микроорганизмам, выделенным в большей концентрации.

Моча. Диагностически значимым является выделение бактерий в концентрации ³ 10 5 КОЕ/мл при наличии симптомов заболевания. При взятии мочи из непосредственно мочевого пузыря без катетеризации мочевыводящих путей выделение ацинетобактерий в любом титре считается значимым. Наличие трех и более видов микроорганизмов в больших концентрациях указывает на контаминацию во время сбора мочи или на ее неправильное хранение.

Дополнительным маркером этиологической значимости Acinetobacter baumannii является положительная динамика общего состояния пациента на фоне противоацинетобактерной терапии .

Интерпретация антибиотикограммы ( с изменениями и дополнениями). После получения результатов тестирования возбудителя на чувствительность к антибактериальным препаратам, не следует назначать этиотропную терапию формализованно, опираясь лишь на показания антибиотикограммы. Чувствительнось организма к тому или иному антимикробному препарату in vitro не всегда коррелирует с его активностью in vivo . Это может быть связано как с индивидуальными особенностями фармакокинетики и/или фармакодинамики препарата у данного конкретного пациента, так и с погрешностями в методике исследования, качеством используемых материалов и т.д.

При анализе антибиотикограммы следует обращать внимание не на какой-либо конкретный препарат(ы), к которому(ым) возбудитель чувствителен/резистентен, а на всю картину в целом. Это позволяет, сопоставив вероятный фенотип резистент-ности ацинетобактерий с фактическими данными, скорректировать последние, избежав тем самым назначения малоэффективных препаратов.

В частности, для выявления штаммов, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) следует обращать внимание на чувствительность возбудителя к цефокситину и азтреонаму. Если изолят продуцирует БЛРС цефокситин сохраняет активность, а азтреонам нет. В этом случае изолят необходимо расценивать, как резистентный ко всем цефалоспоринам I-IV поколения и азтреонаму вне зависимости от фактических результатов антибиотикограммы. Если штамм устойчив к цефокситину, но чувствителен к азтреонаму, он является продуцентом хромосомных бета-лактамаз. В этом случае цефалоспорины IV поколения могут сохранять свою активность.

В случае определения чувствительности только к одному из «антисинегнойных» карбапенемов, не следует оценивать чувствительность остальных по аналогии с ним. Различные представители карбапенемов в неодинаковой степени подвержены действию того или иного механизма резистентности. A. baumannii , резистентный, например, к меропенему, может сохранять чувствительность к имипенему и/или дорипенему и наоборот.

При обнаружении штамма, резистентного к колистину, необходимо с осторожностью относиться к такому результату и повторно определить чувствительность с параллельным тестированием контрольных штаммов.

В отношении аминогликозидов интерпретационная оценка антибиотико-граммы крайне затруднительна ввиду большого количества аминогликозидмодифицирующих ферментов и вариабельности их субстратного профиля. Поэтому для аминогликозидов допустимы самые различные сочетания чувствительности/резистентности внутри класса.

Большинство клинических изолятов A . baumannii резистентно к фторхинолонам и хлорамфениколу, поэтому необходимо с осторожностью подходить к выбору данных препаратов в качестве этиотропных для лечения ацинетобактерассоциированных инфекций, несмотря на результаты определения чувствительности к антибиотикам. Кроме того, оценивая чувствительность Acinetobacter baumannii к хинолонам, следует учитывать, тот факт, что для формирования резистентности к нефторированным хинолонам достаточно одной мутации в гене либо ДНК-гиразы (gyrA) либо топоизомеразы IV (parC). Для развития резистентности к фторхинолонам необходимы мутации в обоих генах. Поэтому при получении результатов антибиотикограммы, указывающих на чувствительность штамма к налидиксовой или пипемидовой кислоте при одновременной резистентности к фторированным хинолонам, следует крайне скептически подходить к данной антибиотикограмме в целом.

При интерпретации антибиотико-грамм также необходимо учитывать, что Acinetobacter spp . в целом обладают природной резистентностью к цефалоспоринам I и II поколения, природным и аминопенициллинам, триметоприму, фосфамицину.

Для характеристики резистентности Acinetobacter baumannii рекомендуется использовать следующие понятия :

Резистентный (resistant ) Acinetobacter baumannii - нечувствительный к одному антимикробному препарату;

Мультирезистентный (multidrug - resistant - MDR ) Acinetobacter baumannii - нечувствительный к ³ 1 препарату в ³ 3 классах, перечисленных в табл. 2;

Таблица 2. Антимикробные препараты, используемые для классификации Acinetobacter spp. по степени резистентности

Экстенсивно резистентный (extensively drug - resistant - XDR ) Acinetobacter baumannii - нечувствительный к ³ 1 препарату в ³ 8 классах, перечисленных в табл. 2;

Панрезистентный (pandrug - resistant - PDR ) Acinetobacter baumannii - нечув-ствительный ко всем перечисленным в табл. 2 антимикробным препаратам.

При анализе антибиотикограммы не менее важное значение, чем интерпретация качественных характеристик резистентности, имеет оценка минимальной подавляющей концентрации (МПК). В ряде случаев, особенно если микроорганизм является промежуточно-резистентным (т.е. значение МПК превышает порог чувствительности, но не достигает порогового значения резистентности), исходя из фармакокинетических особенностей препарата, возможно достижение концентрации препарата, превышающей МПК в очаге инфекции, при назначении максимальной дозы и/или использовании пролонгированного режима введения. В частности, по данным рандомизированных контролируемых исследований постоянная концентрация препарата, достигаемая в сыворотке при непрерывном введении, в 5,8 раза превосходит минимальную концентрацию, которая достигается при интермиттирующем режиме . А в исследовании D. Wang при сравнении использования меропенема в дозе 1 г каждые 8 часов внутривенно в течение одночасовой инфузии и в дозе 0,5 г каждые 6 часов в течении трехчасовой инфузии при лечении вентиляторассоциированной пневмонии, вызванной мультирезистентными штаммами A. baumannii , было установлено, что концентрация препарата в сыворотке крови превышала МПК в течение 54 и 75,3% времени между введениями соответственно; стоимость антибактериальной терапии достоверно была в 1,5 раза ниже во второй группе . В табл. 3 приведены критерии интерпретации чувствительности по МПК и соответ-ствующие зоны задержки роста микроорганизмов на твердой питательной среде в соответствии с рекомендациями Европейской комиссии по определению чувствительности к антимикробным препаратам ( The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) .

Таблица 3 Критерии интерпретации чувствительности Acinetobacter spp . к антимикробным препаратам по МПК и зонам задержки роста (EUCAST)

* Плохо диффундирует в твердые питательные среды. Исключительно определение МПК!

Лечение

Терапия нозокомиальных инфекций, вызванных Acinetobacter baumannii , проводится в соответствии с общими правилами ведения инфекций, ассоциированных с оказанием медицинской помощи (рис. 1). Эмпирическое назначение антиацинетобактерной терапии при подозрении на развитие нозокомиальной инфекции оправдано в тех организациях здравоохранения или их структурных подразделениях, где A. baumannii является одним из ведущих возбудителей данных инфекций, с учетом факторов риска.

Оценка эффективности проводимой терапии должна проводиться через 48-72 ч после ее начала вне зависимости от того, назначена была терапия эмпирически или после выделения возбудителя. Она должна базироваться на динамике клинической картины и результатах микробиологических исследований (в том числе повторных), причем превалирующим фактором для оценки должна служить клиническая картина.

Несмотря на ряд исследований, указывающих на возможность уменьшения длительности антибиотикотерапии, не следует сокращать продолжительность антимикробной терапии при инфекциях, вызванных A. baumannii . Так в мультицентровом рандомизированном исследовании было выявлено, что сокращение сроков антибактериальной терапии ВАП, вызванной неферментирующими грамотрицательными микроорганизмами, с 15 до 8 дней связано с возрастанием частоты рецидивов .

При выборе терапии следует учитывать, что во всем мире наиболее активными антибактериальными препаратами в отношении A. baumannii являются сульбактам, карбапенемы, аминогликозиды, полимиксины, тайгециклин и миноциклин . Однако выбор конкретного антимикробного препарата, который может быть использован для эмпирической терапии A . baumannii -ассоциированных инфекций, должен основываться на локальных данных отделения или организации здравоохранения, где развилась нозокомиальная инфекция.

В том случае, если антимикробная терапия назначается после выделения ацинетобактерий из патологического материала, выбор антибиотика должен базироваться на антибиотикограмме, с учетом интерпретационного анализа ее результатов (раздел «Диагностика и определение чувствительности к антимикробным препаратам»).

Сульбактам. Сульбактам в настоящее время является препаратом выбора для лечения ацинетобактерассоциированных инфекций . В Республике Беларусь к данному антимикробному препарату чувствительны 84,8% госпитальных изолятов A. baumannii .

Сульбактам обладает внутренней антимикробной активностью против A. baumannii , которая не зависит от находящегося с ним в комбинации бета-лактамного препарата .

В экспериментальных исследованиях на животных эффективность сульбактама была сравнима с эффективностью карбапенемов в отношении карбапенемчувствительных ацинетобактерий. В клинических исследованиях комбинация сульбактам/бета-лактам показала аналогичную эффективность в сравнении с карбапенемами при ВАП и сепсисе, вызванными мультирезистентными изолятами A. baumannii . Исходы лечения сепсиса, обусловленного мультирезистентным штаммом A. baumannii , с использованием сульбактама не отличались от исходов, наблюдаемых при лечении другими антибактериальными препаратами сепсиса, вызванного нерезистентными A. baumannii .

При парентеральном введении концентрация сульбактама в сыворотке крови 20-60 мг/л, в тканях - 2-16 мг/л . Оптимальным режимом дозирования сульбактама является 2 г в виде 30-минутной инфузии через 6 ч или 1 г в виде 3-часовой инфузии через 6-8 ч. При использовании высоких доз сульбактама (3 г на одно введение) возможно развитие нежелательных лекарственных реакций в виде диареи, сыпи, поражения почек .

В результате ряда исследований установлено синергичное действие сульбактама с меропенемом, имипенемом, рифампицином, цефпиромом, амикацином .

Карбапенемы. Для лечения тяжелых инфекций, вызываемых A. baumannii , могут использоваться имипенем, меропенем и дорипенем . Эртапенем не обладает активностью против Acinetobacter spp . в целом .

В связи с возрастанием числа карбапенемрезистентных штаммов A. bauma-nnii , в том числе и в Республике Беларусь, использование карбапенемных антибиотиков для лечения ацинетобактерассоциированных инфекций в режиме монотерапии в настоящее время является нецелесообразным. Исключение составляют больничные организации здравоохранения, где по данным локального мониторинга антибиотикорезистентности госпитальных патогенов абсолютное большинство последних сохраняет чув-ствительность к карбапенемам.

В исследованиях in vitro установлено синергичное или аддитивное действие комбинаций имипенем + амикацин + колистин, дорипенем + амикацин, дорипенем + колистин, меропенем + сульбактам, меропенем + колистин ; in vivo - имипенем + тобрамицин .

Применение комбинации карбапенем + бета-лактам/сульбактам для лечения инфекций кровотока, вызванных мультирезистентным A. baumannii , ассоциируется с лучшими результатами лечения, чем использование монотерапии карбапенемом или сочетания карбапенем + амикацин . Однако сочетание имипенема с сульбактамом было ассоциировано с более низкой частотой выживаемости на модели пневмонии у мышей по сравнению с комбинацией имипенем + рифампицин .

При выборе препарата из данного класса для лечения ацинетобактерассоциированных инфекций необходимо учитывать, что в Республике Беларусь имипенем обладает несколько большей активностью в отношении нозокомиальных изолятов A. baumannii в сравнении с меропенемом (44,1 и 38,6% чувствительных штаммов, соответственно). Активность дорипенема превышает активность имипенема и меропенема только лишь в отношении изолятов A . baumannii , имеющих ген OXA-58, активность имипенема - в отношении OXA-23-продуцирующих штаммов A . baumannii . Однако в Республике Беларусь превалируют OXA-40-продуцирующие штаммы ацинетобактерий, что не позволяет говорить о преимуществах данного препарата перед другими представителями класса в лечении инфекций, вызываемых A. baumannii .

Аминогликозиды. Аминогликозиды часто используются в лечении инфекций, вызываемых грамотрицательными микроорганизмами, однако госпитальные изоляты A. baumannii имеют высокий уровень устойчивости к данному классу антибактериальных препаратов . В Республике Беларусь к гентамицину резистентны 64,4%, к амикацину - 89% исследованных штаммов A. baumannii . Относительно низкий уровень резистентности к гентамицину вероятнее всего связан со снижением использования этого антимикробного препарата в организациях здравоохранения на протяжении ряда последних лет.

Назначение данного класса препаратов возможно только в комбинациях с более активными в отношении ацинетобактерий антибиотиками на основании локальных данных о чувствительности возбудителя.

Рифампицин. Учитывая наличие чув-ствительности у госпитальных штаммов ацинетобактерий к рифампицину, данный препарат может добавляться к терапии инфекций, вызванных мультирезистентными штаммами . Ряд авторов показали эффективность рифампицина в режиме монотерапии, а также в комбинации с имипенемом или сульбактамом . Синергизм характерен также для комбинации рифампицина с колистином . Показана эффективность рифампицина и комбинации рифампицина с колистином при менингите, вызванном имипенемрезистентным изолятом A . baumannii .

По данным ряда исследований в процессе лечения развивается резистентность к рифампицину как при применении его в режиме монотерапии, так и в сочетании с имипенемом, однако при использовании комбинации рифампицин + колистин было показано отсутствие изменений в МПК рифампицина .

Тетрациклины. Тетрациклины (миноциклин, доксициклин, тетрациклин) в исследованиях in vitro обладают активностью против A. baumannii . Наибольшую активность проявляет миноциклин (не зарегистрирован в Республике Беларусь), который также активен в отношении изолятов, резистентных к другим тетрациклинам. В целом экспериментальные и клинические данные, характеризующие использование тетрациклинов при инфекциях, вызванных A. baumannii , крайне малочисленны . Поэтому назначение препаратов данного класса обоснованно только на основании данных антибиотикограммы при отсутствии другой альтернативы.

Полимиксины. Из пяти известных препаратов данного класса (полимиксины А-Е) для клинического использования в настоящее время доступны только полимиксин В и полимиксин Е (колистин). Колистин используется в двух формах: колистин сульфат (для деконтаминации кишечника и для местного применения при инфекциях мягких тканей; редко для внутривенного введения) и колистиметат натрия (для парентерального и ингаляционного введения). Колистиметат натрия (неактивный предшественник колистина) обладает меньшей токсичностью и антибактериальной активностью по сравнению с колистина сульфатом .

Полимиксины обладают высокой активностью против штаммов A. baumannii , включая мультирезистентные и карбапенемрезистентные изоляты . По данным различных исследований уровень клинической эффективности колистина составляет 20-83%, микробиологической 50-92% . По данным фармакокинетических исследований концентрация колистина в плазме крови после внутривенного введения находится в пределах 1-6 мг/л , в ликворе - 25% от сывороточной концентрации .

Вследствие плохого проникновения через гистогематические барьеры у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей полимиксины более предпочтительно назначать ингаляционно, а при лечении инфекций центральной нервной системы - интравентрикулярно или интратекально, в сочетании с их парентеральным введением или системным использованием других антимикробных препаратов .

Частота развития нефротоксичности при применении полимиксинов, по данным современных исследований, сравнима с другими классами антибактериальных препаратов и составляет 0-37% . Риск развития нефротоксичности при применении полимиксинов является дозозависим . При этом наибольшая частота развития побочных эффектов со стороны почек наблюдалась у пациентов с предшествующим нарушением их функции, однако развивающаяся почечная недостаточность обычно являлась обратимой .

По данным исследований in vitro отмечается синергизм колистина с рифампицином, имипенемом, миноциклином и цефтазидимом; полимиксина В с имипенемом, меропенемом и рифампицином .

В настоящее время парентеральные формы полимиксинов не зарегистрированы для применения в Республике Беларусь.

Тайгециклин. Тайгециклин оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие на A. baumannii , не подвержен механизмам резистентности, характерным для тетрациклинов .

По результатам ряда исследований тайгециклин может сохранять активность в отношении миноциклинрезистентных, имипенемрезистентных, колистинрезистентных, мультирезистентных штаммов A. baumannii .

Тайгециклин имеет большой объем распределения и создает высокие концентрации в тканях организма, включая легочную, однако, по мнению ряда авторов, концентрация препарата в крови и спинномозговой жидкости при рекомендуемом режиме введения является субоптимальной и не обеспечивает достаточной антибактериальной активности . Вследствие низких концентраций препарата в моче, не рекомендуется использовать тайгециклин при ИМП .

По мнению экспертов Food and Drug Administration (США), доказана эффективность тайгециклина для лечения тяжелых интраабдоминальных инфекций, вызванных MSSA и VSE, тяжелых инфекций кожи и мягких тканей, вызванных MSSA и MRSA, внебольничной пневмонии . В то же время, использование тайгециклина для лечения нозокомиальной пневмонии (особенно ВАП) сопряжено с повышенным риском летального исхода у тяжелых пациентов. В Республике Беларусь препарат в настоящее время не зарегистрирован.

Таблица 4. Дозы антибактериальных препаратов и кратность их введения

при лечении A. baumannii -ассоциированных инфекций

* Препарат не зарегистрирован на территории Республике Беларусь.

Перспективы терапии инфекций, вызываемых A. baumannii. В исследованиях in vitro описана эффективность нового цефалоспорина - цефтобипрола? против Acinetobacter spp ., однако данные клинических исследований отсутствуют . Активность цефтобипрола превосходит активность цефтазидима и цефепима при отсутствии или низкой экспрессии генов, ответственных за синтез ADC-бета-лактамаз . Британские авторы в исследовании in vitro показали активность нового монобактама BAL30072 в отношении 73% CRAB при концентрации 1 мг/л и 89% при 8 мг/л .

В исследовании in vivo с моделированием ожоговых поражений на мышах показана эффективность фотодинамиче-ской терапии для лечения локализованных инфекций, вызванных мультирезистентными A . baumannii .

Среди принципиально новых разрабатываемых препаратов потенциальной активностью против A. baumannii обладают ингибиторы эффлюксного насоса, ингибиторы ферментов биосинтеза бактериальных жирных кислот (FabI- и FabK-ингибиторы), ингибиторы пептидной деформилазы металлоэнзимов, антимикробные пептиды (буфорин II, A3-APO), ингибиторы бета-лактамаз класса D на основе бороновой кислоты . В исследовании in vitro продемонстрирована способность экспериментального препарата NAB741, содержащего циклический полипептидный фрагмент идентичный аналогичному участку полимиксина В, повышать чувствительность Acinetobacter baumannii к препаратам, для которых неповрежденная наружная мембрана является эффективным барьером . В другом in vitro исследовании была показана эффективность ванкомицина в отношении A . baumannii при использовании технологии фузогенных липосом для его доставки в периплазматическое пространство . Описана способность веществ, разрушающих биопленку (в частности, на основе 2-аминоимидазола), восстанавливать чувствительность мультирезистентных изолятов ацинетобактерий к антибиотикам . Обсуждается возможность разработки так называемых «антигенов», направленных на ингибирование генов, отвечающих за формирование механизмов резистентности; активной и пассивной иммунизации . В ряде работ показана активность вытяжек и экстрактов из растений, секретов животных в отношении мультирезистентных ацинетобактерий . В частности, масло Helichrysum italicum , дубильная и эллаговая кислоты значительно снижает уровень резистентности A . baumannii к антибактериальным препаратам за счет ингибирования эффлюкса .

В ряде исследований были показаны лизис ацинетобактерий in vitro , а также эффективность применения бактериофагов в лечении экспериментальных инфекций, вызванных Acinetobacter spp ., у животных .

Профилактика

Учитывая высокую резистентность A cinetobacter baumannii к антимикробным препаратам, а также способность этого микроорганизма быстро вырабатывать механизмы устойчивости, большое значение приобретает профилактика A . baumannii -ассоциированных инфекций в организации здравоохранения, в основе которой лежат принципы и нормы инфекционного контроля.

A . baumannii способны колонизировать обычно стерильные объекты, выживать как в сухих, так и во влажных условиях госпитальной среды . Колонизации обычно подвергаются предметы, окружающие больного (перья в подушках, матрацы, постельное белье, занавески, кровати, прикроватные столики и тумбочки, кислородные и водопроводные краны, вода, использующаяся в аппаратах ИВЛ или для назогастрального введения), а также использующиеся для ухода за ним, контроля его состояния, осуществления лечебных манипуляций. Среди предметов, использующихся для ухода и осуществления лечебных манипуляций A . baumannii выделяется из аппаратов искусственной вентиляции легких и механических отсосов, также могут колонизироваться объекты, связанные с внутрисосудистым доступом (инфузоматы, измерители давления, системы для длительной гемофильтрации, сосудистые катетеры). Среди остального оборудования колонизации могут подвергаться каталки для транспортировки больных, медицинские перчатки, халаты, манжетки тонометров, пикфлоуометры, пульсоксиметры, клинки ларингоскопов, система вентиляции и кондиционирования воздуха . Благодаря способности существовать во влажной среде A . baumannii контаминируют самые разнообразные растворы, в том числе и некоторые дезинфектанты (фурацилин, риванол) . Предметы госпитальной среды часто контактирующие с руками персонала (дверные ручки, клавиатуры компьютеров, истории болезни, столы на медицинских постах, раковины и даже уборочный инвентарь), покрытие пола также служат дополнительным резервуаром A . baumannii .

Во время внутрибольничных вспышек инфекций, вызванных A . baumannii , медицинские манипуляции также могут быть связаны с распространением возбудителя в основном за счет контаминации используемых материалов. Такими манипуляциями могут быть гидротерапия или пульс-лаваж ран, хирургические вмешательства, катетеризация, трахеостомия, спинальная пункция .

Для адекватного осуществления инфекционного контроля нозокомиальных A. baumannii -ассоциированных инфекций необходимо постоянно поддерживать меры, направленные на предотвращение передачи возбудителя от пациента к пациенту (рис. 2), так как основным резервуаром A . baumannii в стационаре являются колонизированные/инфицированные пациенты .

За исключением вышеуказанных мероприятий, немаловажное значение имеет введение жестких показаний для назначения антимикробных препаратов не входящих в первую линию антимикробной терапии (например, карбапенемов, цефалоспоринов и фторхинолонов IV поколения и др.), что снижает частоту неадекватного назначения антибиотиков в больничной организации здравоохранения в целом и, как следствие, уровни резистентности госпитальных изолятов в том числе и A. baumannii .

В целом, следует сказать, что Acinetobacter baumannii , является в настоящее время «проблемным» возбудителем нозокомиальных инфекций, поражающим преимущественно пациентов находящихся в тяжелом клиническом состоянии, хорошо адаптированный к обитанию в госпитальной среде и обладающим высокой резистентностью к большинству антисептических и антимикробных препаратов. При назначении антибактериальной терапии, направленной на A. baumannii , следует обязательно учитывать локальные данные о его чувствительности в конкретной организации здравоохранения, а более предпочтительно в каждом конкретном отделении.

Медицинские новости. - 2011. - №5. - С. 31-39.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.